核苷類藥物抗病毒耐藥分析

摘要：目的 分析核苷類藥物抗病毒的耐藥性。方法 選取2008年1月～2013年12月在本院肝病?？谱≡壕驮\436例慢性乙型肝炎患者為研究對(duì)象，所有患者均采用核苷類藥物治療，觀察患者核苷類藥物的耐藥性。結(jié)果 在我國用于治療慢性乙型肝炎的4種核苷類藥物（NAs）中，拉米夫定（LAM）治療1年耐藥24.0%，5年耐藥70.0%；阿德福韋酯（ADV）治療5年耐藥14.6%；替比夫定（LdT）治療1年耐藥11.0%，2年耐藥25.0%；恩替卡韋（ETV）治療3年耐藥1.7%。結(jié)論 核苷類藥物治療慢性乙型肝炎具有耐藥性，產(chǎn)生耐藥性的因素較多。臨床應(yīng)針對(duì)核苷類藥物耐藥的特點(diǎn)和差異，及時(shí)調(diào)整用藥方案，提高治療效果。

關(guān)鍵詞：核苷類藥物；慢性乙型肝炎；耐藥性

核苷類藥物（nucleoside and nucleotide analogs， NAs）主要用于慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B， CHB）的治療，目前，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)4類核苷類藥物治療慢性乙型肝炎[1]。核苷類藥物治療慢性乙型肝炎患者療效確切，但常產(chǎn)生耐藥性。NAs耐藥不僅可導(dǎo)致治療失敗，還可使疾病進(jìn)一步進(jìn)展，引起患者發(fā)生肝功能失代償和肝細(xì)胞癌，危及患者生命安全，加大后續(xù)治療的難度[2]。因此，醫(yī)學(xué)界一直在致力于研究核苷類藥物的耐藥性的預(yù)防和管理，以提高臨床治療療效、減少耐藥性。本文以本院收治的436例慢性乙型肝炎為研究對(duì)象，分析核苷類藥物治療抗病毒的效果及耐藥性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2008年1月～2013年12月，在本院肝病專科住院就診436例慢性乙型肝炎患者的臨床資料，均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版》[3]診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均給予核苷類藥物治療。436例患者中，男279例，女157例；年齡28～66歲，平均年齡（35.7±1.46）歲；病程2～10年，平均病程（4.06±1.53）年；使用核苷類藥物治療時(shí)間1～7年，平均使用時(shí)間（3.14±0.28）年。

1.2方法 結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以436例患者臨床資料為樣本，調(diào)查我國目前常用的4種核苷類藥物的耐藥性。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件采用SPSS17.0軟件包，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：P<0.05。

2結(jié)果

在我國用于治療慢性乙型肝炎的4種核苷類藥物（NAs）中，拉米夫定（LAM）治療1年耐藥24.0%，5年耐藥70.0%；阿德福韋酯（ADV）治療5年耐藥14.6%；替比夫定（LdT）治療1年耐藥11.0%，2年耐藥25.0%；恩替卡韋（ETV）治療3年耐藥1.7%，見表1。

3討論

治療慢性乙型肝炎，長期應(yīng)用NAs可抑制乙肝病毒復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥，延緩干細(xì)胞壞死，減慢肝纖維化，降低肝硬化、肝功能失代償、肝癌等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[4]。但核苷類藥物存在耐藥性，且易發(fā)生交叉耐藥、多藥耐藥，增加后續(xù)治療的難度。核苷類藥物一旦產(chǎn)生耐藥性，繼續(xù)使用時(shí)，不僅不能發(fā)揮相應(yīng)的藥理作用，還可使患者發(fā)生肝組織學(xué)改變，喪失已取得的治療效果，甚至使病情惡化，導(dǎo)致肝衰竭，肝癌等，病死率極高，嚴(yán)重危及患者的生命安全。

3.1耐藥機(jī)制分析 病毒耐藥是病毒對(duì)藥物的敏感性下降[5]。有研究表明，HBV的復(fù)制能力強(qiáng)，在慢性乙型肝炎患者體內(nèi)，每天可有1012～1013個(gè)新復(fù)制產(chǎn)生的病毒顆粒。且HBV聚合酶缺乏校正能力，是一種逆轉(zhuǎn)錄酶，無法識(shí)別氨基酸置換位點(diǎn)，錯(cuò)配率較高，使同一患者體內(nèi)HBV復(fù)制的病毒構(gòu)成不均一，基因序列存在差異，導(dǎo)致患者體內(nèi)HBV病毒株較多。目前應(yīng)用的核苷類藥物抗病毒治療作用靶點(diǎn)無法作用于聚合酶中的逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)，導(dǎo)致原發(fā)耐藥和（或）繼發(fā)或代償性耐藥突變[6]。

3.2耐藥因素分析

3.2.1病毒因素 HBV病毒復(fù)制時(shí)，具有復(fù)制率高、復(fù)制保真性低的特點(diǎn)，因此易發(fā)生耐藥突變。另外，患者基線準(zhǔn)種的復(fù)雜度和病毒載量與耐藥的發(fā)生有關(guān)。在抗病毒的治療中，維持較高HBV準(zhǔn)種的復(fù)雜度的患者，耐藥性更高，部分慢性乙型肝炎患者在治療前已預(yù)存耐藥，即體內(nèi)已有HBV耐藥突變毒株。采用LdT治療時(shí)，基線HBV DNA水平較低的患者2年的耐藥發(fā)生率較低。因此，對(duì)已經(jīng)采用NAs治療的慢性乙型肝炎患者，應(yīng)充分考慮其體內(nèi)耐藥突變株，選擇合適的后續(xù)治療方案。

3.2.2宿主因素 包括宿主體質(zhì)、機(jī)體免疫狀態(tài)、既往抗病毒治療史、治療依從性和遺傳學(xué)因素等。患者的治療依從性直接影響核苷類藥物耐藥，依從性越差，耐藥性越高。由于慢性乙型肝炎治療時(shí)間長，患者有時(shí)自行停藥，或不規(guī)律用藥，治療依從性較低，導(dǎo)致耐藥。因此，在臨床工作中，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重視患者治療依從性教育，減輕耐藥。

3.2.3藥物因素 藥物的耐藥基因屏障越高，抗病毒藥物敏感性所需同時(shí)出現(xiàn)的突變位點(diǎn)越多，可降低發(fā)生耐藥的發(fā)生。LAM、LdT和ADV耐藥基因屏障低，易導(dǎo)致藥物敏感性下降。ETV是目前核苷類藥物中耐藥基因屏障最高的藥物之一，因而不易產(chǎn)生耐藥。本研究中，ETV3年耐藥僅為1.7%，和孫秘書[7]（2012）報(bào)道結(jié)果基本一致。核苷類藥物抗病毒的效力即藥物抑制HBV病毒復(fù)制的能力，藥物的抗病毒效力與耐藥呈正比。如ADV抗病毒效率低，發(fā)生耐藥相對(duì)較低，本研究中5年耐藥為14.6%；LAM和LdT抗病毒效力強(qiáng)，其耐藥基因屏障低，耐藥高。此外，抗病毒效率還與藥物劑量有關(guān)。

綜上所述，在采用核苷類藥物治療慢性乙型肝炎時(shí)，應(yīng)充分考慮到耐藥性，合理調(diào)整治療方案，提高抗病毒效力，抑制病毒復(fù)制，提高治療效果。

參考文獻(xiàn)：

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[3]Orlando R， Tosone G， Portella G， et al. Prolonged persistence of lamivudine-resistant mutant and emergence of new lamivudine-resistant mutants two years after lamivudine with drawal in HBeAg-Positive chronic hepatitis patient： a case report [J]. Infection，2008，36（5）：472-474

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)會(huì).中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中華臨床感染病雜志，2011，4（1）：1-13.

[5]張磊，程書權(quán).核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎研究進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2013，7（2）：766-768.

[6]乙型肝炎病毒耐藥討論會(huì).核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理[J].中華臨床感染病雜志，2013，6（01）：1-8.

[7]孫秘書，王貴強(qiáng)，張偉，等.拉米夫定經(jīng)治漫性乙型肝炎患者治療現(xiàn)狀調(diào)查分析[J].中國預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2012，13：18-22.

編輯/申磊