腸粘連的發(fā)生機(jī)制及其預(yù)防的臨床進(jìn)展

摘要：腸粘連是腹腔、盆腔術(shù)后的常見并發(fā)癥，腸粘連不但可以導(dǎo)致腸梗阻、慢性腹痛、不孕不育等并發(fā)癥，并且增加了腹腔再次手術(shù)的難度。腸粘連的形成過程復(fù)雜，確切的病理、生理發(fā)生機(jī)制仍不明確，炎癥介質(zhì)、纖維溶解系統(tǒng)、基質(zhì)蛋白酶系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)均參與其中。目前臨床上預(yù)防腸粘連的方法主要包括物理屏障（液體屏障和固體屏障）及藥物治療。關(guān)于腸粘連的分子生物目前研究較少，為腸粘連未來研究的重點方向。

關(guān)鍵詞：腸粘連；機(jī)制；預(yù)防；進(jìn)展

腸粘連是腹腔、盆腔手術(shù)術(shù)后常見的并發(fā)癥，主要指腸管與腸管之間、腸管與腹膜之間、腸管與腹腔內(nèi)臟器之間發(fā)生的異常黏附[1]。腸粘連是由多種因素造成，主要由感染、手術(shù)創(chuàng)傷、異物刺激、腫瘤等原因引起。在腸粘連形成的過程主要粘連形成、粘連從頭形成和黏附的再形成三部組成[2]。腸粘連大多發(fā)生在腹腔手術(shù)后，其發(fā)生率一般為63%～97%[3]，部分患者因腸梗阻再次手術(shù)[4]。在所有的腹腔盆腔手術(shù)中，大腸癌手術(shù)是最可能導(dǎo)致腸粘連的手術(shù)類型[5]，此外腹部手術(shù)中回腸儲袋肛管吻合術(shù)發(fā)生腸粘連的概率也比較高[6]。腸粘連不但可以導(dǎo)致腸梗阻、慢性腹痛、不孕不育等并發(fā)癥，已成為胃腸道手術(shù)的重要臨床挑戰(zhàn)[7，8]。此外，腸粘連還增加了腹腔再次手術(shù)的難度，還會引起腹部手術(shù)時進(jìn)入腹腔的時間延遲，并且在隨后的手術(shù)中增加腸道損傷的危險[9，10]。為預(yù)防和治療術(shù)后腸粘連，國內(nèi)外做了大量的工作，但是卻一直沒有得到良好的解決，對于臨床防止腸粘連的預(yù)防性藥物仍然存在廣泛爭議，對于接受腹部等手術(shù)的患者并沒有相關(guān)的建議或臨床指南[11]。

1 腸粘連的形成機(jī)制

腸粘連的形成是一個十分復(fù)雜的過程，但其確切的病理、生理發(fā)生機(jī)制仍不明確，存在諸多爭議。大量研究顯示，腸粘連涉及炎癥介質(zhì)、纖維溶解系統(tǒng)、基質(zhì)蛋白酶系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等多種因素參與[12～14]。早期臨床醫(yī)師認(rèn)為，腹部手術(shù)后凝固的淋巴管會轉(zhuǎn)化為纖維素使腸管、腹膜等粘連[15]。目前損傷、炎癥學(xué)說是腸粘連的公認(rèn)發(fā)生機(jī)制。腸粘連是腸管、腹膜等部位損傷后組織愈合修復(fù)生理過程的一部分[16]。漿膜存在于腹腔的腹壁內(nèi)層表面和胃腸等內(nèi)臟表面，當(dāng)其受到損害時導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的滲出，發(fā)生急性炎性反應(yīng)。滲出液中纖維蛋白原及纖維蛋白是形成術(shù)后腸粘連的物質(zhì)基礎(chǔ)，當(dāng)纖維蛋白原生成的速度超過其溶解作用時，纖維蛋白原可以沉積和凝固成纖維網(wǎng)狀物，成纖維細(xì)胞和所產(chǎn)生的膠原束就會連接創(chuàng)面和周圍組織形成粘連從而導(dǎo)致腸粘連就發(fā)生[17]。纖維溶解系統(tǒng)中兩個關(guān)鍵的細(xì)胞活性因子纖溶酶原活化因子和尿激酶樣纖維蛋白溶酶原激活劑可通過激活纖溶酶而發(fā)揮有強(qiáng)大的溶解纖維蛋白的作用；此外纖溶酶原激活抑制劑-1是血漿中占主導(dǎo)地位的纖溶抑制劑，可有效阻止纖溶酶的形成，從而防止纖維蛋白的降解[18]。這些細(xì)胞活性物質(zhì)在腸粘連的形成過程中均起著重要的作用。此外，腸粘連的嚴(yán)重程度與個體對腹膜或腸管漿膜的損傷反應(yīng)的敏感性有關(guān)。對于腸粘連導(dǎo)致的腹部疼痛，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與粘連限制器官的運動有關(guān)，此外粘連本身牽拉周圍平滑肌或腹壁也能產(chǎn)生疼痛。此外，另有研究[19]顯示，粘連腸段周圍的神經(jīng)纖維能夠在適當(dāng)?shù)拇碳ず髠鲗?dǎo)疼痛，并引起慢性腹部及盆腔疼痛。

2 腸粘連的預(yù)防

對于術(shù)后腸粘連目前臨床上尚無良好的解決辦法，主要通過預(yù)防降低腸粘連的發(fā)生，其中包括建立物理屏障以及應(yīng)用抗粘連藥物。目前，建立物理屏障被（包括固體屏障和液體屏障）認(rèn)為是最有效的減少腸粘連的方法。目前應(yīng)用防粘材料預(yù)防腸粘連成為當(dāng)前研究的熱點[20，21]。

2.1 液體屏障 術(shù)后應(yīng)用各種液體沖洗腹腔，不僅可沖走術(shù)中創(chuàng)傷產(chǎn)生的炎性介質(zhì)，也可以起到一定的屏障隔離作用。常用預(yù)防腸粘連的液體物質(zhì)為晶體液體、葡聚糖、玻璃酸、艾考糊精等，不同液體因特性不同導(dǎo)致預(yù)防腸粘連的效果也不同[22]。晶體液體（如生理鹽水和乳酸林格液）灌入腹腔通常被用來防止腸粘連，由于可被快速吸收，因此用量較大。對于晶體液體預(yù)防腸粘連的效果目前報道尚不一致，有研究者認(rèn)為冰鹽水灌洗腹腔可以一定程度上減少術(shù)后腸粘連[23]，但是也有認(rèn)為晶體溶液并不能降低腸粘連[24]。艾考糊精是一類葡萄糖分子的聚合物，在歐洲已被批準(zhǔn)用于開腹及腹腔鏡手術(shù)中以預(yù)防腸粘連，由于價格便宜值得臨床推廣應(yīng)用[25]。作為隔離屏障，液體更可以不受手術(shù)部位的限制，但是由于腹腔強(qiáng)大的吸收功能，沖洗液體被快速吸收，因此其防止術(shù)后腸粘連作用有限。

2.2 固體屏障 常用預(yù)防腸粘連的固體物質(zhì)包括各種生物凝膠、膜等。腹腔手術(shù)結(jié)束前在手術(shù)創(chuàng)面上覆蓋各種屏障隔離物，防止創(chuàng)面與周圍組織組織粘連是生物防粘膜預(yù)防術(shù)后腸粘連的基本原理[26]。目前廣泛研究的生物可吸收性膜為生物膜和防粘連膜。生物膜能夠有效降低術(shù)后粘連的發(fā)生率和粘連程度[27～29]，但是也有研究認(rèn)為生物膜可對手術(shù)吻合部位造成損傷[30]。目前臨床上研究與應(yīng)用的固體生物膜包括、透明質(zhì)酸納、幾丁糖、聚乙二醇、羧甲基纖維素、聚乳酸、膨化聚四氟乙烯等。透明質(zhì)酸鈉是目前研究最多并且應(yīng)用最廣泛的可吸收防粘膜，此外透明質(zhì)酸鈉可抑制術(shù)后出血和滲出、減少纖維蛋白沉著、抑制炎癥細(xì)胞遷移和吞噬等作用以促進(jìn)傷口愈合[31]。幾丁糖廣泛存在于甲殼類動物的外骨骼及真菌細(xì)胞壁中，其通過生物屏障作用及潤滑作用達(dá)到預(yù)防腸粘連，此外幾丁糖還可發(fā)揮止血功能、抑制成纖維細(xì)胞生長、促使腸管水腫迅速緩解，從而有利于術(shù)后胃腸功能及早恢復(fù)[32，33]。聚乙二醇抹在創(chuàng)面上時可抑制腹膜炎癥反應(yīng)及纖維蛋白的合成，具有顯著的預(yù)防腸粘連作用[34]。羧甲基纖維素是纖維素的衍生物，其可吸收性的機(jī)理尚不明確，它和聚二乙醇結(jié)合形成的材料，可以抑制創(chuàng)面處纖維蛋白和血栓的形成，從而起到預(yù)防腸粘連[35]。聚乳酸在遇到水時可以迅速形成膜，可以貼附在組織創(chuàng)面，達(dá)到防止組織粘連的目的[36]。膨化聚四氟乙烯已用于血管移植數(shù)年，因其非血栓源性及非免疫源性，近年用于預(yù)防粘連，但由于膨體聚四氟乙烯是一種不可吸收的薄膜，在一段時期后需要被移除，使它的應(yīng)用在一定范圍內(nèi)被限制。

2.3化學(xué)藥物 根據(jù)粘連發(fā)生的機(jī)理，臨床常選用對成纖維細(xì)胞增殖和纖維組織有抑制作用的藥物進(jìn)行預(yù)防，其中包括抗炎藥、抗生素、抗凝血藥、纖維蛋白溶解藥等。抗生素可通過降低腹腔感染率從而降低粘連的發(fā)生率[37]，組織纖溶酶原激活劑、磺達(dá)肝癸鈉和重組人活化蛋白C因可以影響凝血過程的各個階段從而有效防止粘連的形成[38]，此外術(shù)后腹腔注射維生素E可減少術(shù)后粘連的形成[39]。但是，目前應(yīng)用化學(xué)藥物預(yù)防腸粘連尚存在眾多不足，在臨床上廣泛推廣存在一定難度：一方面各種化學(xué)藥物預(yù)防腸粘連的效果尚需進(jìn)一步確證，另一方面此類藥物可能增加術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生。

3 展望

目前腸粘連的形成機(jī)制仍不明確，并且關(guān)于分子生物學(xué)方面的研究較少，這是腸粘連未來研究的重點方向。目前已有研究[40]顯示，Smad 7是影響纖維蛋白形成的關(guān)鍵蛋白，大鼠經(jīng)Smad 7的基因轉(zhuǎn)染后腹膜粘連的發(fā)生率和嚴(yán)重程度顯著降低。關(guān)于腸粘連的其他分子生物學(xué)方面的機(jī)理，仍需要進(jìn)一步進(jìn)行研究。

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編輯/王海靜