吹灌封技術(shù)在無(wú)菌制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用

摘要：吹灌封（BFS）技術(shù)是目前無(wú)菌制劑生產(chǎn)工藝中無(wú)菌保障級(jí)別高、生產(chǎn)效率高、生產(chǎn)成本低的無(wú)菌灌裝工藝。本文通過(guò)介紹吹灌封（BFS）技術(shù)的特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)，展現(xiàn)了該技術(shù)生產(chǎn)塑料安瓿和塑瓶并在無(wú)菌條件下灌封的工藝流程，總結(jié)了吹灌封（BFS）技術(shù)在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用現(xiàn)狀和發(fā)展前景。

關(guān)鍵詞：吹灌封（BFS）技術(shù)；無(wú)菌制劑生產(chǎn)；小容量注射劑；大容量注射劑

吹灌封技術(shù)即吹瓶-灌裝-封口（吹/ Blow-灌/Fill-封/Seal），簡(jiǎn)稱BFS。該技術(shù)早在20世紀(jì)60年代就發(fā)展起來(lái)，最初是用來(lái)灌裝液體類制品，如非無(wú)菌的醫(yī)療裝置、食品和化妝品等。經(jīng)過(guò)國(guó)外多年的研究和發(fā)展，吹灌封技術(shù)已日趨成熟，應(yīng)用也愈加廣泛。美國(guó)威勒公司的ASEP-TECH吹灌封設(shè)備就是應(yīng)用該項(xiàng)技術(shù)的代表性設(shè)備之一[1]。現(xiàn)在這項(xiàng)技術(shù)成功地在無(wú)菌操作條件下來(lái)生產(chǎn)無(wú)菌制劑，如小容量注射劑和大容量注射劑等。

1 吹灌封技術(shù)簡(jiǎn)介

吹灌封是一種先進(jìn)的無(wú)菌加工技術(shù)，在整個(gè)過(guò)程中，塑料容器由聚合物顆粒成模擠壓而成，然后灌裝、封口都是在一套連續(xù)的工序中完成。與容器成型、制備、滅菌、灌裝、封口完全獨(dú)立的傳統(tǒng)無(wú)菌操作工序不同。與傳統(tǒng)的無(wú)菌灌裝相比，吹灌封由于整個(gè)過(guò)程實(shí)現(xiàn)了自動(dòng)化，最大限度地減少了人為干預(yù)，并且塑料容器在高溫環(huán)境下一次成型，免去了傳統(tǒng)的洗瓶、滅菌工藝，大量節(jié)約了資源和能源，所以是一種先進(jìn)的無(wú)菌灌裝工藝。

2 吹灌封技術(shù)在無(wú)菌制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用

無(wú)菌制劑是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑，包括大小容量注射劑。無(wú)菌制劑按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。

目前，我國(guó)絕大部分藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)無(wú)菌制劑仍然大量使用玻璃容器，特別是小容量注射劑基本都使用玻璃安瓿。隨著醫(yī)藥行業(yè)的不斷創(chuàng)新，以及社會(huì)對(duì)藥品安全的日益關(guān)注，作為藥品包裝材料的玻璃容器產(chǎn)品也面臨著極大的挑戰(zhàn)。有業(yè)內(nèi)專家指出，我國(guó)藥用玻璃容器產(chǎn)品必須更新?lián)Q代。基本以最終滅菌工藝為主，因設(shè)備、系統(tǒng)不能實(shí)現(xiàn)在線清洗（CIP）和在線滅菌（SIP），微生物無(wú)法得到有效的控制，依賴最終滅菌也會(huì)存在產(chǎn)品中熱原超標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)。

用BFS技術(shù)進(jìn)行無(wú)菌制劑的生產(chǎn)是在B級(jí)的潔凈室工作，而吹灌封工段是在潔凈室的A級(jí)層流罩下工作，聚丙烯等塑料容器進(jìn)入機(jī)器氣洗后只經(jīng)中間撥輪就進(jìn)入灌裝和封口區(qū)，連續(xù)完成灌裝和封口，即藥液灌裝后沒有第二次污染的可能性[2]。由于加入了自動(dòng)控制的在線清洗和在線滅菌技術(shù)， BFS設(shè)備在生產(chǎn)無(wú)菌制劑可以最大限度地降低產(chǎn)品中不溶性微粒的數(shù)量并控制微生物和熱原的污染。

2.1吹灌封技術(shù)在小容量注射劑生產(chǎn)中的應(yīng)用 近年來(lái)，用聚乙烯或聚丙烯塑料安瓿灌裝藥液，正在逐步取代傳統(tǒng)的玻璃灌裝瓶，在歐美發(fā)達(dá)地區(qū)塑料安瓿無(wú)菌注射劑已占注射劑產(chǎn)量的70%～80%。塑料安瓿注射液的微粒數(shù)要明顯少于玻璃安瓿注射液[3]。塑性材料在耐沖擊性、異物混入、金屬離子溶出、重量等方面比玻璃容器更適合作為無(wú)菌制劑的容器（如圖2所示）。而國(guó)內(nèi)塑料安瓿無(wú)菌包裝技術(shù)目前還處于起步階段，僅有外資/合資的制藥企業(yè)在使用吹灌封設(shè)備生產(chǎn)塑料安瓿小容量注射劑，而準(zhǔn)備和正在申報(bào)塑料安瓿小容量注射劑生產(chǎn)的制藥企業(yè)有幾十家。

塑料安瓿的吹灌封生產(chǎn)是通過(guò)在一臺(tái)設(shè)備的連續(xù)運(yùn)行的工藝中，完成對(duì)塑料安瓿的成型、液體的灌裝，以及將灌裝好的塑料安瓿進(jìn)行封口（如圖1所示），所有這些工序都是在無(wú)菌條件下一次性完成。在兩道工序之間，產(chǎn)品不能暴露在有菌環(huán)境中，且所有工藝介質(zhì)（藥液、空氣等）均經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾，然后進(jìn)行安瓿的檢漏、滅菌柜滅菌、貼標(biāo)（或印字）以及包裝。生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)單，將外部污染如人為干擾、環(huán)境污染、物料污染降低到最低程度，確保達(dá)到很高的無(wú)菌水平。這種技術(shù)已經(jīng)證明污染率在0.1%以下。塑料安瓿適用于熱敏類藥物包裝上，產(chǎn)品無(wú)菌穩(wěn)定性良好。在生產(chǎn)過(guò)程中，瓶子的冷卻和成型過(guò)程幾乎是同時(shí)完成的，產(chǎn)品的溫度只是在灌裝開始的時(shí)候略有上升，且不需要終端高溫滅菌，藥物中的有效成份和PH值不會(huì)改變。

2.2吹灌封技術(shù)在大容量注射劑生產(chǎn)中的應(yīng)用 大容量注射劑的目前存在的包裝形式有玻璃瓶、軟袋和塑瓶。玻璃瓶由于本身缺點(diǎn)正在逐漸被軟袋和塑瓶所取代，大容量注射劑生產(chǎn)所采用的吹灌封技術(shù)是采用PP、PET、PE顆粒為制瓶原料，將吹瓶、液體灌裝、瓶子封口、瓶子切邊處理、瓶子輸送等多項(xiàng)技術(shù)復(fù)合于一體。制瓶、灌裝、封口三道工序均在無(wú)菌狀態(tài)下完成，無(wú)需洗瓶，有助節(jié)約水和能源消耗，可節(jié)約動(dòng)力部分投資；設(shè)備占地面積小；使用PP、PE等材料，塑料瓶生產(chǎn)成本低，且成品內(nèi)在質(zhì)量高且穩(wěn)定可靠。

如圖3所示，塑瓶大輸液容器成型過(guò)程中：①過(guò)程表示真空送料系統(tǒng)將塑料粒子送到料斗內(nèi)，粒子被擠壓、加熱，然后在壓力作用下被強(qiáng)迫通過(guò)型胚頭，成為管狀型胚。由無(wú)菌空氣沖洗塑料型胚，型胚穿過(guò)成型模具；②過(guò)程表示無(wú)菌空氣（A級(jí)）噴淋罩中供應(yīng)的無(wú)菌空氣對(duì)吹塑及灌裝工位進(jìn)行保護(hù)，使其進(jìn)入型胚，直至與塑料模具形成密封。隨后將已過(guò)濾的潔凈壓縮空氣吹入型胚（或型胚外部真空），使型胚膨脹并貼緊塑料模具腔壁，從而形成瓶子；③過(guò)程表示隨后從瓶中抽出壓縮空氣，并通過(guò)灌裝管注入一定量的產(chǎn)品。瓶子灌裝完后，灌裝管回到起始位置。藥液流經(jīng)的管路在灌裝之前進(jìn)行在線清洗（CIP）和在線滅菌（SIP），確保藥液的無(wú)菌安全性；④過(guò)程表示模具頂部與固定鉗之間的塑料仍處于半熔化狀態(tài)。各密封模關(guān)閉，形成容器的頂部，并使瓶子密封；⑤過(guò)程表示密封后，塑模打開，灌裝并密封的瓶子被送出設(shè)備。整個(gè)過(guò)程在十幾秒的時(shí)間完成，容器敞口時(shí)間短，藥液暴露時(shí)間更短，質(zhì)量更可靠。

3 吹灌封技術(shù)的相關(guān)法規(guī)和在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用

我國(guó)已經(jīng)成為醫(yī)藥生產(chǎn)大國(guó)和重要醫(yī)藥出口國(guó)，從制藥行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)來(lái)看，傳統(tǒng)的開放式無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境以及過(guò)多的人員參與已經(jīng)不能夠滿足日益增長(zhǎng)的無(wú)菌制劑生產(chǎn)需求，能實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化、隔離化[4]的吹灌封技術(shù)將是未來(lái)無(wú)菌制劑生產(chǎn)的發(fā)展方向。我國(guó)2010版GMP在附錄一（無(wú)菌藥品）中新增了《吹灌封技術(shù)》專門章節(jié)，規(guī)定了吹灌封設(shè)備應(yīng)設(shè)有A級(jí)空氣風(fēng)淋裝置，在操作人員按A/B級(jí)區(qū)要求著裝的條件下該設(shè)備可安裝在潔凈度至少為C級(jí)的環(huán)境中，用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)安裝在D級(jí)環(huán)境中，并應(yīng)特別注意設(shè)備的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證。

目前，國(guó)外公司如Weiler、Rommelag、Brevetti Angela等公司生產(chǎn)的BFS設(shè)備處于領(lǐng)先地位，國(guó)內(nèi)也有很多廠家在使用。國(guó)內(nèi)的匯一制藥機(jī)械、千山制藥機(jī)械已經(jīng)研制出BFS技術(shù)的三合一塑瓶大輸液生產(chǎn)線，模具腔數(shù)達(dá)到6腔，生產(chǎn)能力達(dá)到1500瓶/h。國(guó)內(nèi)科倫藥業(yè)、山東魯抗辰欣藥業(yè)、雙鶴藥業(yè)、大冢藥業(yè)等企業(yè)已經(jīng)率先在塑瓶無(wú)菌制劑生產(chǎn)和銷售方面取得了不錯(cuò)的業(yè)績(jī)。

參考文獻(xiàn)：

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編輯/哈濤