抗心磷脂抗體與復發性流產關系的研究進展

摘要：自身免疫型復發性流產是不孕不育的主要因素，抗心磷脂抗體是本病的主要病因，西醫治療多采用免疫抑制劑或聯合抗凝藥物治療，雖然可提高胎兒存活率，但長期應用有一定副反應。而中醫以補腎健脾、交通心腎，活血止血、化瘀清熱藥物治療或結合西藥治療不僅效果顯著，而且避免了西藥的副作用。

關鍵詞：抗心磷脂抗體；復發性流產；綜述

Abstract：Autoimmune type recurrent abortion is a major cause of infertility，anti cardiolipin antibody is the main cause that causes the disease.Western medicine treatment with immune inhibitors or joint anticoagulation drugs，this treatment can improve the fetal survival rate，but long-term use have certain side effects.Reinforcing kidney and spleen，the traffic heart kidney，invigorate the circulation of hemostasis，dispersing blood stasis and clearing heat drugs of TCM，or combined with western medicine treatment，not only effect is remarkable，and avoids the side effects of western medicine.

Key words：Anti cardiolipin antibody；Recurrent spontaneous abortion；Review

近年來，復發性流產（RSA）成為不孕不育的主要因素，其發生主要與胚胎染色體異常、女性生殖器官異常、內分泌異常、感染、免疫學異常等有關，其中免疫學異常逐漸被認為是導致以往原因不明復發性流產的重要原因。與免疫有關的復發性流產分為自身免疫和同種免疫，自身免疫型RSA主要與抗磷脂抗體（APA）陽性有關。APA是一組自身抗體，有20余種，其中的抗心磷脂抗體（ACA）與復發性流產的關系最為密切。

1 病因研究

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院婦產科對2005年至2007年417例有復發性流產患者血清中的ACA及抗β2-GP1抗體進行檢測，結果發現患者APA總陽性率達21.8%，其中ACA陽性率為18.7%、抗β2-GP1抗體陽性率為7.7%，ACA和抗β2-GP1抗體雙陽性率為4.6%。研究發現ACA是中國人群中自身免疫型復發性流產的最主要的自身抗體[1]。

2 發病機理

2.1抗磷脂抗體可誘導血栓栓塞、胎盤高凝狀態導致胎兒胎死宮內。其機制如下：①抗磷脂抗體作用于血管內皮細胞膜磷脂，抑制花生四烯酸的釋放及前列腺素產生，促進血管收縮及血小板凝集；②抗體與血小板膜磷脂結合，誘導血小板的粘附與活化；③抗體抑制抗凝血酶-Ⅲ，蛋白C和蛋白S以及β2-GP 1抗凝途徑導致高凝狀態；④激活補體，組織受損，組織因子釋出[2]。

2.2抗磷脂抗體抑制滋養層細胞膜磷脂分化為合體滋養細胞，使胎盤β-HCG合成分泌下降。抑制滋養細胞增殖，減弱細胞滋養細胞侵蝕能力，干擾子宮螺旋動脈血管重鑄障礙，最終導致滋養細胞受損、凋亡，胚胎著床失敗[2]。

3 西醫治療研究

3.1免疫抑制療法 上海交大附屬仁濟醫院林其德教授研究認為[3]，抗磷脂抗體持續陽性或呈中、高水平者，采用小劑量潑尼松，5 mg/d，從妊娠開始用藥，抗體水平轉陰1～2個月可考慮停藥，頻繁出現陽性或持續陽性者用藥至妊娠結束；合并系統性紅斑狼瘡（SLE）者，潑尼松用藥劑量及用法根據SLE治療方案。

3.2抗凝療法 采用小劑量阿司匹林和（或）低分子肝素。阿司匹林適用于血小板激活狀態者，用藥時間從確定妊娠開始至產前3d；藥物劑量為25～75 mg/d。低分子肝素適用于D-二聚體水平≥1.0μg/ml的高凝狀態者，用藥時間從確定妊娠開始至產前3d，一般用量為5000 U/d到1次/8h，皮下注射[3]。

3.3免疫抑制和抗凝聯合治療 ACA呈頻繁出現陽性或持續陽性并伴有血小板聚集性增高，給予強的松和阿司匹林；ACA呈頻繁出現陽性或持續陽性伴有高凝狀態，應用強的松和低分子肝素；ACA呈頻繁出現陽性或持續陽性并伴有血小板聚集性增高和高凝狀態，應用強的松、阿司匹林和低分子肝素[3]。

3.4血漿交換法 機械性清除患者血中APA，再將其血細胞回輸患者。

3.5白細胞介素-3療法：在受精卵種植過程中，滋養葉細胞侵入子宮蛻膜依靠尿激酶型纖溶酶原激活物，APA陽性患者，其纖溶酶原激活物活性受抑制，而白細胞介素-3能夠提高這種激活物的活性，預防血栓形成，有防治流產的作用，目前在動物實驗中證實，可能成為一種治療抗心磷脂抗體陽性復發性流產的新方法[4]。

4 中醫治療研究

ACA陽性的RSA在中醫學歸屬于胎漏、胎動不安、滑胎等范疇，主要臨床表現為妊娠后陰道流血、下腹墜脹、腰骶酸痛、或屢孕屢墮。脾腎兩虛是其主要病機，腎虛系胎無力，封藏失職，固攝無權，則胎元不固；脾虛氣血生化乏源，胎失所養，胞失所舉，則胎元枯萎，胎氣下陷。其次，胞宮與心腎關系密切，“胞脈者，上通于心而下系于腎”，若脾腎兩虛，或心腎不交，加之氣滯、血瘀、濕熱等諸多因素的影響則導致胎元發育異常而墮胎流產。

著名婦產科專家陳玉琦教授的經驗方從腎虛、脾虛、血瘀病機入手制成抗磷脂沖劑（菟絲子、寄生、黨參、白術、山藥、當歸、川芎、益母草、丹參、黃芩等），篩選抗心磷脂抗體導致反復自然流產患者106例，治療3個月，結果用藥后1個月轉陰19例，用藥后2個月轉陰32例，用藥后3個月轉陰38例。痊愈67例，有效22例，無效17例。有效率為83.96%，無效率16.04%。結果表明抗磷脂沖劑對治療抗心磷脂抗體導致反復自然流產具有一定療效[5]。

孔曉偉等認為本病治療重在補腎而調理沖任，以治本，通過清熱燥濕、活血化瘀來改善病理癥狀，以治標。對抗心磷脂抗體陽性復發性流產患者380例服用參芪歸芍湯（君藥為黨參、黃芪、當歸、白芍，臣藥為菟絲子、益母草、黃芩等，佐藥為穿心蓮、制大黃、川芎、知母等）30～45d，結果380例抗心磷脂抗體陽性患者全部轉陰，治愈率達100%[6]。

袁惠霞對36例藥物流產、人工流產、服藥后行清宮術、或引產術后的抗心磷脂抗體陽性患者進行研究，認為屢孕屢墮必傷血耗氣，日久及腎，腎虛精虧，損及胞宮胞絡，沖任不得相資而衰，無力系胞而墮；或因胞宮胞絡受損，敗血濁液滯留宮內，使氣血失和，胎元失養而墮，以補腎健脾，調理沖任氣血為主，予補腎抑抗湯（菟絲子、熟地、川斷、枸杞子、鹿膠片、當歸、白芍、丹參、茯苓、炙甘草）治療2～3個療程，結果35例ACA抗體轉陰，有效率為96%[7]。

楊承慧等研究認為，免疫因素所致的流產，以虛熱居多，其虛多為腎氣虛，其熱多為血熱、濕熱。補腎清熱為治療本病的大法，同時結合本病病理以血栓形成為主，佐以活血化瘀之品。以補腎活血清熱方（續斷、杜仲、黨參、炒白術、丹參、黃芩、苧麻根、旱蓮草加減）治療抗心磷脂抗體陽性先兆流產患者71例，結果服藥后痊愈36例，有效31例，無效4例，總有效率為94.37%[8]。

5 中西醫結合治療研究

中西醫結合治療ACA陽性的RSA近年來應用廣泛，臨床療效較好。王冰潔等將87例血清ACA陽性患者隨機分為中西藥組、中藥組、西藥組進行治療。中藥組24例，口服胎敏靈（菟絲子、桑寄生、川續斷、杜仲、生地、地骨皮、郁金、丹參、芍藥、甘草），隔天1次。西藥組28例，口服強的松5mg，阿斯匹林50mg，1次/d；肌注肝素鈉6125 U，隔天1次；靜脈滴注人血丙種球蛋白2.5g，隔21d 1次。中西藥組口服胎敏靈和強的松、阿斯匹林及靜脈滴注丙種球蛋白，用法與上兩組相同。用藥時間均從妊娠30余天至預產期前15d。結果在杭體滴度方面，各組患者治療后ACA滴度均較治療前為低，其中以中西藥組療效最好；在妊振成功率方面，中西藥組的妊振成功率為94.2%，優于中藥組的41.6%和西藥組的75.0%[9]。

王芳菲等研究，在西醫常規治療（給予鎮靜藥口服苯巴比妥0.03g，3次/d，或地西泮5 mg，2次/d，肌肉注射黃體酮20mg/次，1次/d，HCG 2000 IU/次，1次/d，肌肉注射，二藥可交替使用。）基礎上予補腎益氣、活血養血、止血安胎的胎兒安方（丹參、當歸、赤芍、三七粉、菟絲子、黃芪）口服，結果中西醫治療組總有效率及ACA轉陰率明顯優于單純西藥組[10]。

6 中藥實驗研究

詹新林等觀察消抗地黃湯對ACA陽性的RSA患者子宮內膜及血流動力學的影響。治療組予消抗地黃湯（熟地、山茱萸、山藥、澤瀉、茯苓、丹皮、丹參、雞血藤、當歸、黃芪、菟絲子、桃仁加減）口服，對照組予阿司匹林50mg口服，1次/d，共治療3個月，治療前后檢測ACA，B超測量子宮內膜厚度和血流阻力指數。結果治療后ACA轉陰率治療組為89.29%，對照組為62.96%，兩組比較差異顯著；兩組血流阻力指數（RI）均較治療前下降，差異有顯著性意義；治療組子宮內膜厚度較治療前改善，且優于對照組。結果表明消抗地黃湯能有效清除ACA，促進子宮內膜生長發育，并改善子宮動脈血流，使血管阻力降低，血供增加，改善子宮內膜容量性作用，可有效避免反復自然流產的發生，其效果優于阿司匹林[11]。

朱姝等從免疫調節機制角度研究安子合劑（續斷、桑寄生、菟絲子、太子參、白術、鉤藤、苧麻根、甘草、丹參、當歸、黃芩等）的安胎功效，經安子合劑干預后，小鼠外周血CD4+CD25+FOXP3+Treg細胞的比例明顯上升，ACA-IgG滴度明顯下降，胎鼠及胎盤的質量明顯增加，說明安子合劑的作用機制是通過增加D4+CD25+FOXP3+Treg細胞的比例，來調節異常的免疫功能，降低ACA滴度，促進胎鼠全身各器官的發育，改善胞宮內環境，從而阻止了妊娠丟失的發生[12]。

孟安琪等觀察抗磷脂沖劑（菟絲子、寄生、黨參、白術、山藥、當歸、川芎、益母草、丹參、黃芩）對環磷酰胺所致小鼠抗心磷脂抗體產生的影響。結果表明環磷酰胺能導致小鼠體內產生ACA，抗磷脂沖劑對環磷酰胺所致的小鼠體內ACA有明顯的降低作用，并隨著使用劑量的增加，小鼠體內的ACA降低效果更明顯。說明抗磷脂沖劑能夠有效的降低小鼠體內的ACA水平，并抑制抗磷脂抗體的產生及其對胚胎的損害，從而達到保胎的目的[13]。

綜上所述，抗心磷脂抗體是導致自身免疫型復發性流產的主要原因，ACA通過誘發血栓栓塞、胎盤高凝狀態、滋養細胞受損、凋亡，胚胎死亡或著床失敗而流產。西醫治療多采用免疫抑制劑或聯合抗凝藥物治療，雖然可提高胎兒存活率，但長期應用可引起母體出血傾向、骨質疏松、感染、血小板減少、胎兒生長受限等副反應。而中醫以補腎健脾、交通心腎，活血止血、化瘀清熱的中藥復方制劑治療或聯合西藥治療，使ACA轉陰率提高，子宮血流阻力下降，子宮內膜容受性增加，妊娠成功率提高，在臨床上取得了較好的療效。

參考文獻：

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編輯/蘇小梅