內臟脂肪素與非酒精性脂肪性肝病的相關性研究進展

摘要：內臟脂肪素是2005年Fukuhara等[1]用差異PCR方法發現的一種新的由內臟脂肪組織表達的脂肪細胞因子，與內臟脂肪量呈正相關，在內臟脂肪組織中含量極高，在肥胖的發展過程中表達亦升高。內臟脂肪素具有胰島素模擬效應，能降低糖尿病小鼠的血漿葡萄糖水平；它的發現為肥胖、脂肪肝、胰島素抵抗和糖尿病等代謝綜合征的研究提供了新的方向。現就內臟脂肪素的分泌、調控及其與肥胖和非酒精性脂肪性肝病的關系作一綜述。

關鍵詞：內臟脂肪素；非酒精性脂肪性肝病；代謝綜合征

1 內臟脂肪素的分泌與調控

1.1內臟脂肪素的分泌 內臟脂肪素是一種由脂肪組織分泌的蛋白質細胞因子，其分子量為52×103，基因編碼區由491個氨基酸組成。對內臟脂肪素進行基因序列測定顯示，其cDNA片段編碼與前B細胞集落促進因子是同種蛋白。PBEF是一種前B細胞的生長因子，主要在骨髓、骨骼肌、肝臟、肌肉以及有活性的淋巴細胞中高表達[2]。Fukuhara等[1]對101例男性和女性受試者進行研究發現，血漿內臟脂肪素濃度與內臟脂肪量成強烈的正相關，而僅與皮下脂肪量有微弱的關系。在6～12w內迅速肥胖的2型模型鼠的研究中發現，內臟脂肪素主要由內臟脂肪組織大量分泌。

1.2內臟脂肪素的調控 內臟脂肪素的分泌受到眾多激素的調節；有研究發現地塞米松能顯著地誘導visfatin mRNA在3T3-L1細胞中表達，而生長因子、TNF-α和異丙腎上腺素則對其表達有下調作用[3]。但也有研究得出不同的結論，認為WOKW大鼠的代謝綜合征癥狀與內臟脂肪素基因表達之間沒有關系[4]。

2 內臟脂肪素的生理作用

2.1內臟脂肪素的胰島素樣作用 Fukuhara等[1]通過靜脈快速給予小鼠重組內臟脂肪素可在30min內引起血糖顯著下降。內臟脂肪素在胰島素缺乏及胰島素抵抗兩種情況下均具有胰島素樣的降糖作用。此外，Fukuhara等[1]還研究了內臟脂肪素對胰島素信號轉導通路的作用，發現內臟脂肪素在3T3脂肪細胞中能吸附并激活胰島素受體，誘導肝臟中胰島素受體、胰島素受體底物-1和胰島素受體底物-2酪氨酸殘基磷酸化，這就意味著內臟脂肪素的胰島素樣降糖作用機制與胰島素的作用機制是不同的[1]，是完全獨立于胰島素的作用途徑。

2.2內臟脂肪素的催化作用 有研究發現內臟脂肪素基因缺陷小鼠的心臟、肝臟、腎臟和棕色脂肪組織內臟脂肪素表達下降，棕色脂肪組織NAD+濃度下降66%，高血糖刺激胰島素分泌下降，補充NMN后小鼠體內NAD+合成和高血糖刺激胰島素分泌恢復正常，說明內臟脂肪素具有NAD+合成酶作用。

2.3內臟脂肪素與細胞凋亡 內臟脂肪素具有調節羊膜上皮細胞、內皮細胞等細胞凋亡的功能。慢性牽張刺激人羊膜細胞4h后，內臟脂肪素基因表達、細胞內和細胞外分泌均顯著增加，細胞凋亡下降，應用內臟脂肪素反義寡核苷酸探針處理羊膜細胞后，慢性牽張刺激抑制細胞凋亡作用消失，提示慢性牽張刺激羊膜細胞凋亡是通過內臟脂肪素介導的。

3 內臟脂肪素與代謝綜合征的關系

近年來，Berndt等發現血漿內臟脂肪素濃度與體質量指數及體脂百分比相關。在臺灣人群中的研究顯示腰臀比與血漿內臟脂肪素水平獨立相關。內臟脂肪素與WHR呈正相關，回歸分析顯示WHR是血漿內臟脂肪素水平的獨立相關因素。相關分析發現內臟脂肪素水平與空腹胰島素及HOMA胰島素抵抗指數呈正相關關系。Jian等研究發現，肥胖者血漿內臟脂肪素水平明顯低于正常體重者。男性而不是女性內臟脂肪素水平與BMI和WHR存在明顯的關系。認為血漿內臟脂肪素水平可能與男性內臟肥胖有關，內臟脂肪素基因可以解釋中國人血糖和血脂參數的變化。最近澳大利亞學者Haider等對83例非糖尿病肥胖兒童及40例健康對照進行研究發現，肥胖兒童的血漿內臟脂肪素濃度是對照組的將近2倍。沒有檢出內臟脂肪素與其他特征、高敏C反應蛋白和血脂的關系。認為內臟脂肪素可能涉及到肥胖兒童代謝紊亂的發生。但也有學者得出了不同的研究結果。

胰島素抵抗（IR）是MS的中心環節，也是糖尿病和心血管病發病的重要機制之一。內臟脂肪素不僅增加胰島素的敏感性，而且具有類胰島素作用，能降低糖尿病小鼠的血糖水平和胰島素水平，甚至誘導脂肪和肌肉組織中的葡萄糖攝取并抑制肝臟組織中葡萄糖生成。這表明內臟脂肪素可能在防止IR的發生中起重要作用。

4 內臟脂肪素與非酒精性脂肪性肝病的相關性

近年大量研究表明，非酒精性脂肪性肝病與代謝綜合征的各個組分密切伴隨，甚至有學者將其作為代謝綜合征的組分之一，并發現胰島素抵抗在非酒精性脂肪性肝病發病機制中起關鍵作用。內臟脂肪素不僅增加胰島素的敏感性，而且具有類胰島素作用，能降低糖尿病小鼠的血糖水平和胰島素水平，甚至誘導脂肪和肌肉組織中的葡萄糖攝取并抑制肝臟組織中葡萄糖生成。這表明內臟脂肪素可能在防止胰島素抵抗的發生中起重要作用[1-2]。胰島素抵抗狀態常與肥胖特別是腹型肥胖并存，兩者可互為因果。

隨著人們對非酒精性脂肪性肝病的關注，內臟脂肪素與內臟脂肪厚度、非酒精性脂肪性肝病的關系是近年的研究熱點。有研究表明，在大鼠非酒精性脂肪性肝病模型中，隨著高脂飼料飼養大鼠NAFLD的逐漸形成，在肝組織中內臟脂肪素表達逐漸升高，內臟脂肪素的表達變化與肝脂肪變程度相一致。關于內臟脂肪素在非酒精性脂肪性肝病病理變化中的影響的研究結果顯示肝組織活檢的幾種病理學改變可以用胰島素濃度、胰島素抵抗、脂肪量說明。而且，內臟脂肪素血漿濃度可預測非酒精性脂肪性肝病患者肝門炎癥的存在。最新的研究表明，血漿內臟脂肪素在非酒精性脂肪性肝病中的表達明顯增加，超聲測定的內臟脂肪厚度是反映非酒精性脂肪性肝病的重要指標，這表明內臟脂肪素與非酒精性脂肪性肝病關系密切。

5 結語

總之，內臟脂肪素是脂肪細胞分泌的又一新的細胞因子，血漿內臟脂肪素與糖、脂代謝有重要的關系；已有研究表明內臟脂肪素是評價肥胖、代謝綜合征的一個重要指標。非酒精性脂肪性肝病與肥胖及代謝綜合征有密切關系，目前關于內臟脂肪素與非酒精性脂肪性肝病病的相關研究甚少，血漿內臟脂肪素水平可能與非酒精性脂肪性肝病的發生、發展有關，有待于進一步研究。

參考文獻：

[1]羅瑞華，李曄，黃學文.非酒精性脂肪性肝病與代謝綜合征的關系探討[J].中國臨床醫學，2004，11（5）：742-744.

[2]顏紅梅，高鑫，劉蒙，等.非酒精性脂肪性肝病與代謝綜合征的關系研究[J].中國糖尿病雜志，2006，14（5）：326-328.

[3]徐蕓，王振豫，尚佳，等.腹內型肥胖與非酒精性脂肪肝的關系[J].中華肝臟病雜志，2001，9（2）：124.編輯/蘇小梅