酒精性肝病的臨床研究進(jìn)展

摘要：酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是長期大量飲酒后酒精對肝臟產(chǎn)生毒性損傷并導(dǎo)致相關(guān)健康問題的疾病，在世界范圍內(nèi)備受關(guān)注。本文將從ALD的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療方面最新進(jìn)展綜述如下。

關(guān)鍵詞：ALD；流行病學(xué)；發(fā)病機(jī)制；診斷；治療

臨床上將ALD分為酒精性的脂肪肝（alcoholic fatty liver，AFL）、肝炎（alcoholic hepatitis，AH）、肝纖維化（alcoholic fatty liver，ALF）和肝硬化（alcoholic cirrhosis，AC）。酒精是親神經(jīng)物質(zhì)對中樞及周圍神經(jīng)可造成不可逆損害。在治療ALD上無法達(dá)到醫(yī)院、社會、家庭相結(jié)合導(dǎo)致酒精中毒和依賴者無法徹底治愈。終日嗜酒可加重人格改變及智力衰退，青少年及女性飲酒也是普遍存在，可給他人及家庭帶來隱患。

1 ALD的流行病學(xué)及發(fā)病機(jī)制

在西方發(fā)達(dá)國家酒精導(dǎo)致4%的患病率和3.2%的死亡率，男性高于女性，ALD已成為威脅生命的第三危險(xiǎn)因素。西方國家及中東歐國家，AC患者死亡率呈上升趨勢；在美國AC的死亡率為43.6%，在35～44歲的肝硬化人群占60.2%，每年死亡約28000人；英國AC的死亡率是80%，女性患AC的死亡率甚高。專家預(yù)測到2050年在墨西哥ALD是其他肝病的20倍。在亞洲國家，HBV及HCV的感染對ALD的流行病學(xué)有影響，酒精相關(guān)的肝癌發(fā)生率較低。1982年在中國12個(gè)地區(qū)的一般人群中嗜酒者占0.21%；1991年北京市16個(gè)縣區(qū)有14.3%的嗜酒者，僅9年的時(shí)間嗜酒者超過了70倍以上。我國4大地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查示：人均年飲酒量3.6L純酒精，一般人群飲酒率為59.5%；男性為84.6%，女性為29.4%。ALD的在我國患病率呈不斷上升趨勢并呈低齡化，南北方及不同民族之間ALD患病率的差異性可能與環(huán)境因素、生活方式、飲食習(xí)慣及區(qū)域經(jīng)濟(jì)狀況不同有關(guān)，提示ALD在我國發(fā)生的情況不易忽視。

ALD的發(fā)病機(jī)制，目前認(rèn)為酒精及其代謝物乙醛可引起肝臟氧化應(yīng)激及免疫反應(yīng)，長期飲酒可致腸道菌群失調(diào)，使腸源性內(nèi)毒素進(jìn)入肝臟，內(nèi)毒素參與肝臟炎癥及免疫應(yīng)答反應(yīng)，促進(jìn)肝纖維化形成。女性體內(nèi)的雌激素可上調(diào)內(nèi)毒素受體CD14以及腫瘤壞死因子α等炎性因子的表達(dá)，增加對內(nèi)毒素的敏感性，故女性易患ALD。與酒精相關(guān)代謝酶有遺傳傾向；同卵雙胞胎同時(shí)產(chǎn)生肝硬化的比率明顯高于異卵雙胞胎；酒精依賴患者的子女對酒精的依賴性明顯高于不飲酒人群的子女。不同性別、種族對乙醇的易感性和耐受性不同，女性因胃黏膜ADH含量低下、體脂含量高等因素使女性易患ALD。中國漢族人群中ALD易感基因乙醇脫氫酶（ADH）2、ADH3和乙醛脫氫酶（ALDH）2的等位基因頻率及基因型分布不同于西方，ALD的發(fā)病率低于西方國家。日本人和中國人ALDH的同工酶異于白種人，其活性較低，這類患者飲酒后不適反應(yīng)較快，對再飲酒起到自限作用。另外，ALD合并HBV及HCV的感染、營養(yǎng)不良等均使肝損害加重。

2 ALD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及方法

世界各地相關(guān)飲酒量的危險(xiǎn)閾值不同，其中美國男性平均≥60g/d，女性≥48g/d；中國男性平均≥40g/d；女性平均≥20g/d，超過5年；或2w內(nèi)有大量飲酒史，≥80g/d。美國指南示終身飲酒史評估是評價(jià)生活中酒精攝入計(jì)量的金標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)酒精的消耗量及長期穩(wěn)定的生活習(xí)慣而不是實(shí)際飲酒量及短期及最近的變化。實(shí)驗(yàn)室AST水平>500IU/L或者ALT>200IU/L不是AH，AST/ALT>3時(shí)高度考慮ALD。肝酶指標(biāo)中GGT與MCV結(jié)合可提高診斷酒精濫用的敏感性。鐵糖轉(zhuǎn)鐵蛋白（CDT）認(rèn)為是診斷ALD的理想指標(biāo)。我國指南提出AST/ALT>2有助于ALD的診斷；在歐洲AST/ALT>1被視為晚期肝纖維化的間接指標(biāo)，且肝纖維化指標(biāo)最初為診斷丙肝所設(shè)計(jì)，應(yīng)用于ALD患者時(shí)應(yīng)設(shè)定與丙肝不同的閾值。

3 ALD的治療

①所有研究示戒酒能降低ALD患者并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)和死亡率。戒酒過程中需心理行為和藥物治療同步進(jìn)行。阿坎酸可降低戒斷癥狀發(fā)生率，納曲酮可控制嗜酒者對酒精的渴望，短期用該藥降低復(fù)發(fā)率；心理咨詢與納曲酮或阿坎酸聯(lián)合應(yīng)用，可減少已戒酒的酒精濫用和酒精依賴者再次飲酒。γ-氨基丁酸β受體激動劑可維持戒酒效果。②營養(yǎng)支持是關(guān)鍵，研究發(fā)現(xiàn)給予益生菌食物可減輕病情。乳酸菌L3和L4可清除超氧自由基，嗜酸乳桿菌MG2-1能降低大鼠血液和肝臟組織勻漿中丙二醛含量。乳酸菌grx02對急性酒精性肝臟損傷有保護(hù)作用。③保肝抗纖維化、抗氧化劑及一些中藥據(jù)他們不同的藥物機(jī)理促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)、清除自由基、改善肝功能等。美國及我國指南指出丙基硫氧嘧啶和秋水仙堿不用于ALD治療，S-腺苷甲硫氨酸僅用于ALD臨床試驗(yàn)。糖皮質(zhì)激素用于治療重癥AH，但其臨床尚有爭議。發(fā)現(xiàn)一些藥物的聯(lián)合應(yīng)用可提高療效，如美他多辛片聯(lián)合甘利欣可改善患者的臨床體征和肝功能。

綜上所述，飲酒者在某種程度上視為特殊群體，患者心理負(fù)擔(dān)較重，可影響治療及療效，在戒酒和康復(fù)治療階段，心理、社會介入及自主治療可能成為一種特效的治療方法。在臨床中不斷總結(jié)診斷及治療經(jīng)驗(yàn)、完善我國ALD的流行病學(xué)及基因?qū)W等研究資料對ALD預(yù)防和治療有積極意義。

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編輯/申磊