妊娠合并甲狀腺功能減退研究

摘要：甲狀腺激素是生長和發育重要的調節因子，人類和動物實驗研究已經證實在大腦發育的關鍵時期甲狀腺激素即使是輕度的減少也會帶來腦發育的遲緩，進而導致后代智力的下降。妊娠期甲狀腺激素的合成、分泌、代謝及調節均發生改變，妊娠合并甲狀腺功能減退癥（甲減）既可增加流產、早產、妊娠期高血壓疾病、胎盤早剝等產科并發癥的發生率，又可導致胎兒神經系統、智力等發育異常。目前促甲狀腺激素（TSH）仍作為診斷妊娠期甲狀腺疾病的首選指標。妊娠合并甲減首選替代治療藥物是左甲狀腺素（L-T4），要求用藥貫穿整個妊娠過程，其治療安全有效。妊娠合并甲減與多種不良妊娠結局有關，是否應對所有孕婦常規進行甲狀腺功能篩查以及如何篩查尚存在爭議，需進一步研究。

關鍵詞：妊娠；甲狀腺功能減退；合并；促甲狀腺激素

妊娠合并甲狀腺功能減退（以下簡稱甲減）是一種較少見的并發癥，文獻報道其發生率為0.5‰～0.625‰[1]，包括臨床甲減（患者有甲減癥狀）和亞臨床甲減（患者沒有臨床癥狀，只有甲功化驗異常）。亞臨床甲減包括3種情況：①血清促甲狀腺激素（TSH）增高，游離T4（FT4）或血清總T4（TT4）正常；②低T4血癥：血清TSH正常，FT4或TT4減低；③甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性。低T4血癥的診斷則依據FT4低于妊娠特異正常值的5%～10%。妊娠合并甲減可以造成胎兒甲狀腺激素減少，影響胎兒神經、心理、體格發育，新生兒智力發育也受到影響。隨著優生優育觀念的普及，近年來醫學界開始重視妊娠合并甲狀腺功能減退對胎兒的影響。現綜合國內外的研究進展，綜述報道如下。

1妊娠期甲狀腺功能變化

懷孕是一個復雜而漫長的過程。受下丘腦、垂體、甲狀腺軸及胎盤激素的影響，妊娠期婦女甲狀腺功能呈現特殊的應激狀態，發生一系列生理改變。主要表現在：①甲狀腺激素結合球蛋白（TBG）水平升高。懷孕后，在雌激素刺激下，血清TBG濃度達到非妊娠時的1.5～2倍，同時雌激素還影響TBG與FT4的結合，造成TT4、TT3的濃度增加，FT4、FT3的濃度降低，刺激促甲狀腺激素（TSH）增高。②人絨毛膜促性腺激素（HCG）濃度增加。HCG是由胎盤產生的內分泌激素，能刺激TSH受體，可促進甲狀腺素分泌，在妊娠8～14 w抑制垂體-甲狀腺軸。③利用碘能力降低：懷孕時，腎小球濾過率的加快，腎臟對碘的清除增加，胎兒的生長發育需要碘，造成碘相對不足[2]。

妊娠婦女甲狀腺激素隨妊娠周期發生一系列特異性變化。妊娠第4 w血清TSH升高達頂峰，然后開始下降，降幅35%，隨后緩慢上升，到妊娠晚期則比非妊娠期升高29%；在妊娠早期血清TT4迅速升高，比非妊娠時升高70%。妊娠期婦女甲狀腺正常參考范圍：①TSH：TSH是判斷甲狀腺功能最敏感、最主要的指標，妊娠孕期TSH參考值范圍：孕12 w前為0.1～2.5 mIU/L；孕13-27 w為0.2～3.0 mIU/L；孕28～40 w為0.3～3.0 mIU/L[3]。②TT4：TT4在妊娠期間增加約為非妊娠時的1.5倍[4]。③FT4：因FT4與臍血FT4水平有很好的相關性，也有研究推薦使用其作為監測指標，ATA指南推薦采用此項指標。④FT3：半衰期短，濃度微量，波動微小，不作為參考指標。

在妊娠期間，如果TSH值>2.5，進一步檢查T4水平以確定臨床甲狀腺功能減退癥或者亞臨床甲狀腺功能減退癥；T4水平低于正常值，則診斷為臨床甲減，需要治療。T4值正常，則診斷為亞臨床甲減，并檢測甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb），檢查結果為陽性的孕婦需要治療，陰性的孕婦不需治療。如果TSH值≥10，不管T4值是否正常，都必須治療[5]。在懷孕20 w前，應每4 w復查TSH水平1次，然后在懷孕26～32 w時再查1次。

2妊娠合并甲減對孕婦的影響

國外文獻報道妊娠合并甲減患者，其先兆子癇、貧血、胎盤早剝及產后出血的發生率均升高[6]，因此妊娠期孕婦應堅持甲狀腺功能，甲減患者孕前及孕期給予充足的左旋甲狀腺素（L-T4）替代治療，恢復甲狀腺功能，維持甲狀腺素盡正常水平，預防先兆子癇等嚴重并發癥的發生。

甲狀腺素不足抑制患者的造血功能，使紅細胞生成素減少；患者胃酸缺乏，影響鐵和維生素B12的吸收，使甲減患者常合并缺鐵性貧血，發病率約為31%，少數（約14%）的患者出現惡性貧血[7]。因此甲減合并貧血患者需服用鐵劑治療，服用時與左旋甲狀腺素間隔2 h服用，以免影響藥物吸收。加強甲減患者孕期宣教，提供飲食指導，嚴密監測甲狀腺功能，觀察血液中血色素情況，適當給予抗貧血藥物，以提高孕婦體質，減少產時及產后貧血的幾率。國外研究認為孕婦患Ⅰ型糖尿病是發生妊娠期甲減的危險因素。研究結果提示臨床醫生在以后的臨床工作中，加強糖代謝異常孕婦甲狀腺功能方面的檢查，并給予有效治療[8]，以減少其發病率及母兒并發癥。

3妊娠合并甲減對胎兒的影響

大量研究結果表明，妊娠期甲減可使胎兒生長遲緩、畸形，容易引起流產、早產、低體重兒，使圍產期病死率升高等；還可影響胎兒神經系統的發育，造成新生兒智力障礙[9]。

胎兒甲狀腺于孕10～12 w開始形成，18～20 w胎兒的下丘腦、垂體、甲狀腺軸開始形成，并分泌TSH，T4的水平也逐漸增高，參與胎兒腦的發育。母體的甲狀腺激素可以透過胎盤，進入胎兒體內，孕中期以前，胎兒的甲狀腺激素需要完全依賴母體供應。有研究證實：在孕12 w時，如果母體游離甲狀腺素的水平低，新生兒在10個月時精神運動異常的風險較大。在妊娠4～6個月時，胎兒腦發育處于高峰，如果母體不能提供充足的甲狀腺激素，胎兒神經發育將發生障礙，造成胎兒腦神經的不可逆性損傷。亞臨床甲減的孕婦，其后代7～9歲時的平均智商水平（IQ）較低，表明輕度甲減的孕婦，胎兒的神經發育也受到相當大的影響[10]。先天性甲狀腺功能低下的患兒，在宮內已造成腦部損傷，后期治療已無效果，因此對妊娠合并甲減的孕婦早期診斷，早期給予甲狀腺素對胎兒進行宮內治療，是預防胎兒及新生兒因甲狀腺激素水平不足而引起的神經發育障礙的重要措施。

4孕期監測及治療

妊娠期甲減對胎兒的危害明確，對甲減孕婦給予甲狀腺素片治療，減少胎兒圍產期病死率，兒童智力發育將不受影響。對可能患甲減的高危人群做妊娠前篩查，甲減的高危人群包括：①有甲亢、甲減病史或行甲狀腺手術切除者。②甲狀腺腫。③甲狀腺疾病家族史。④甲狀腺自身抗體陽性。⑤合并貧血、低鈉血癥、高膽固醇血癥。⑥Ⅰ型糖尿病。⑦其他自身免疫病。⑧檢查不孕癥，同時測TSH。⑨具有頭頸部放射治療史。⑩具有流產和早產病史者[11]。

妊娠期甲減首選的替代治療藥物為左甲狀腺素（L-T4），并將治療用藥貫穿整個妊娠過程[12]。妊娠合并甲減患者首選L-T4替代治療，左甲狀腺素（L-T4）無致畸作用，不通過乳汁，不影響妊娠和哺乳，安全、高效。L-T4治療的原則是早期啟動，盡快使血清TSH達標，治療需要維持妊娠甚至哺乳期全過程。美國甲狀腺協會（ATA）的調查結果顯示，大多數患有甲減的婦女在妊娠期部分或大部分時間處于治療不足狀態。妊娠期間，如果左甲狀腺素劑量穩定，建議每6～8 w測定1次TSH。如果調整左甲狀腺素劑量，測定1次/4～6 w。妊娠早期還未充分治療的母親需要測定1次/2 w。

綜上所述，加強孕期健康宣傳教育，孕前及孕早期重點篩查高危人群，提高妊娠合并甲減的認知程度，對確診患者早期全程治療，降低妊娠期合并甲減造成的嚴重后果，預防不良并發癥，嚴密監測孕婦、胎兒情況，促進母兒健康。

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編輯/肖慧