腸黏膜通透性與相關疾病

摘要：腸道作為機體與外界接觸面積最大的器官（成人小腸黏膜上皮表面積達200 m2左右）并直接與外界環境接觸，它不僅擔負著吸收和轉運維持機體生命活動所需主要營養物質的作用，而且其屏障功能在抵御外界因素（細菌、毒素等）侵襲，維持機體生命活動中起著關鍵性作用。很多疾病都能夠破腸黏膜屏障導致腸黏膜通透性增高，通常被認為這是相關疾病導致的繼發性改變。本文從腸道上皮屏障的結構、腸黏膜通透性改變的機制、腸黏膜通透性的檢測方法及當前相關疾病的研究現狀作一綜述。

關鍵詞：腸黏膜通透性；機制；測定；相關疾病

1腸黏膜屏障及腸黏膜通透性的概念

整個消化道自內向外分為黏膜層、黏膜下層、肌層及漿膜層4層，其內表面是由腸上皮細胞之間通過連接復合體相互緊密連接在一起而形成的一個連續的上皮細胞層，分隔著機體的內環境和外部環境。腸道黏膜上皮在阻止外界因素（細菌、毒素等）侵入機體時起著關鍵性作用。正常情況下，腸黏膜有4道屏障： 腸黏膜上皮細胞、細胞間緊密連接與菌膜構成的機械屏障； 腸道長駐菌與宿主微空間結構形成的相互依賴、相互作用的微生態屏障； 由胃腸道分泌的胃酸、膽汁、各種消化酶、溶菌酶、黏多糖、糖蛋白和糖脂等化學物質構成的化學屏障和腸相關淋巴組織 （ gut-asso-ciated lymphatic tissue，GALT） 及其免疫活性產物構成的免疫屏障[3]，腸黏膜通透性改變是指腸黏膜上皮容易被某些分子物質以簡單擴散的方式通過的特性，臨床上腸黏膜通透性主要是指分子量>150的分子物質對腸上皮的滲透[6]。

2腸黏膜通透性增加的機制

有學者報道，創傷患者中53%的成人和61%的兒童都存在腸黏膜損傷，且損傷的程度從黏膜淺表到全層不等[7]。大量文獻證實，創傷、休克、出血等均會引起腸黏膜屏障受損導致腸黏膜通透性增加。

2.1 缺血缺氧 小腸是對缺血缺氧極其敏感的器官之一[8]。在生理情況下，腸絨毛頂部的氧分壓僅為基底動脈氧分壓的1/10[9]，在創傷、失血性休克等應激狀態下，總血容量嚴重減少，機體為保證心、腦等重要臟器血供，通過交感-腎上腺髓質系統，使血流重新分布，導致腸黏膜血管收縮、血供減少，使腸黏膜處于嚴重低灌流狀態，發生缺血缺氧。組織細胞缺血缺氧時，出現細胞代謝障礙、細胞壞死脫落、膜結構受損、細胞間緊密連接松散等改變，進而導致腸黏膜通透性增加。

2.2炎癥細胞 目前，炎癥細胞在腸黏膜通透性增高中的作用機制尚未完全明確。有研究顯示去除血中中性粒細胞能減輕燒傷大鼠腸黏膜組織學損傷及腸黏膜通透性增加[10]。炎癥細胞在腸黏膜通透性增加中所發揮的作用尚有待進一步的研究。

2.3酸中毒 Menconiet al[11]研究發現，將腸黏膜單層上皮細胞置于pH=5的條件下培養24 h后，可引起腸黏膜通透性增高。同樣，當腸黏膜缺血缺氧時，大量酸性代謝產物在在腸黏膜存積，上皮細胞處于酸中毒環境中，致使細胞膜結構受損，細胞間緊密連接遭到破壞，細胞內ATP合成減少，細胞發生代謝障礙，腸黏膜通透性增高。酸中毒①可直接引起組織細胞代謝障礙，②也可間接通過細胞外的Ca2+內流增加而使細胞及組織水腫加重，導致腸黏膜通透性增加。

3腸黏膜通透性的檢測方法

3.1糖分子探針 包括阿拉伯糖、甘露醇、乳果糖、棉子糖、葡聚糖等。其中甘露醇和乳果糖因其回收率較高，且受腸腔內滲透壓影響較小，是目前用于腸黏膜通透性測定較為廣泛的兩種糖分子探針。常用檢測的方法包括氣相色譜法、比色法、酶學法、氣-液相色譜法等。近來采用的電化學高效液相色譜法，因標本處理過程簡單，測定快速，且有更高的靈敏度和特異性，并可同時測定幾種糖類，臨床應用較為方便。但因其費用昂貴，且不能用于禁食患者，故而限制了其臨床應用。

3.2同位素 用于腸黏膜通透性測定的同位素探針包括51Cr-EDTA、99mTc-DTPA，有研究證實IBD患者的51Cr-EDTA結直腸通透性升高。該方法容易檢測，但具有一定的放射性而在一定程度上限制了其使用，另外，由于每次僅能采用一種同位素探針進行檢測，故其結果準確性差。

3.3聚乙二醇類（PEGS） 包括PEG-400，PEG-600，PEG-900，PEG-1000，PEG-4000，其分子量都較大，當注入腸腔后，除PEG-400外，其余很少被吸收，目前研究顯示，PEGS同時具有水溶性及一定的脂溶性特點，在腸道中吸收時，易受滲透壓濃度的影響，而靜脈注射后，回收率低，故目前除PEG-400可考慮用作測定探針應用于臨床外外，其余PEG類臨床意義不大。

3.4循環D-乳酸 D-乳酸是一種細菌發酵的代謝產物，腸道多種細菌均可產生，而機體正常組織則不能產生。當機體處于應激狀態下時，腸道缺血缺氧，細菌大量增殖，破壞腸黏膜屏障致腸黏膜通透性增加，此時腸道中細菌產生的大量D-乳酸即通過受損腸黏膜入血， 而哺乳動物體內不具備將其快速代謝的酶系統，因而血中D乳酸水平的含量可反映腸通性的改變，故監測血中D乳酸水平可及時反映腸黏膜損害程度和通透性變化。

4腸黏膜通透性與相關疾病

目前一些研究發現：有些自身免疫性疾病常伴有腸黏膜通透性增加，且這種現象發生在疾病之前，被認為與疾病的發病機制相關，例如：糖尿病、乳糜瀉、克羅恩病等。

4.1 1型糖尿病（T1D） T1D的病因和發病機制目前尚未完全明確，一般認為與自身免疫相關。WenleWang等通過研究發現在哺乳動物中存在參與緊密連接調節的Zot的類似物-zonulin。zonulin是由腸上皮細胞分泌的一種可逆性調節細胞間緊密連接通透性的真核生物蛋白，其水平上調，細胞連接的通透性增加。腸上皮緊密連接的損傷造成腸黏膜通透性的增加在T1D的發生中可能起重要的作用。20多年前有人報道人類T1D患者腸黏膜通透性增高的病例，最近相關研究發現T1D患者的小腸通透性持續增高。Watts等用zonulin受體拮抗物阻止小腸黏膜通透性的增加和糖尿病的癥狀，證明糖尿病雖然有遺傳易感因素，但只要移走腸腔抗原或者阻止通透性的增加就可以預防疾病，表明通透性增加在其發病機制中發揮關鍵作用。因此，這些資料表明在動物模型和人類1型糖尿病患者中，有相當比例在發病前就出現了腸黏膜通透性增高，而且腸黏膜通透性的增加在發病機制中起著重要作用。

4.2克羅恩病（CD） 克羅恩病（CD）作為一種炎癥性腸病，其具體病因尚不完全明確，多認為與自身免疫系統關系密切，而相關研究顯示，腸黏膜通透性增加在其發病中似乎起了重要的作用。很早以前人們就發現，臨床上無癥狀的Crohn病患者，其腸黏膜通透性早在復發之前就出現增加。而隨著病情的進展，通過一系列機制進一步增加了腸黏膜通透性，進而使得多種抗原物質更易通過腸道進入人體，產生一系列免疫反應并進一步導致腸道屏障功能受損、通透性增加，如此形成惡性循環，對人體造成更大的損傷。由此可見Crohn病存在腸黏膜通透性異常，腸黏膜通透性異常進一步影響疾病進展，提示腸黏膜通透性在Crohn病發病機制中起著重要作用。

4.3乳糜瀉 乳糜瀉又稱麥膠性腸病（glutenous enteropathy），是一種慢性的對麥膠敏感的炎癥性疾病，常在遺傳易感者中因攝入麩質所致，主要通過小腸活檢確診。最初發現患者癥狀與進面食有關，停止面食，癥狀可緩解，因此認為麥膠是可能的致病因素。當zonulin的水平上調，緊密連接打開，麥膠蛋白便可通過緊密連接進入人體，誘導細胞及體液免疫反應，該免疫反應以腸道上皮細胞為靶器官，導致乳糜瀉典型的腸道損害。移除麥麩可以治療該病，異常腸黏膜通透性也可以恢復正常 。另外，反應腸黏膜通透性的雙糖吸收試驗在乳糜瀉的普查、隨訪以及判斷療效和預后方面均有積極的應用價值。由此得知，在乳糜瀉患者中腸黏膜通透性異常對疾病的發病起著重要作用。

5結論

腸黏膜通透性的增加在疾病中的扮演的角色已越來越受到重視， 近年來關于它的機制、檢測方法及與相關疾病的關系研究已取得了長足進展，但仍存在一些爭議與盲區。研究認為有很多疾病與腸黏膜通透性異常相關，但它們多是某些疾病導致腸道黏膜屏障損傷的結果，而似乎與疾病的發病機制無關，當相關疾病得到控制或治愈后，腸黏膜通透性的改變也隨之恢復。然而在某些自身免疫性疾病中，腸黏膜通透性增加表現為一個持續的、早期的特征，且對某些疾病的進展非常關鍵，當通透性增高被控制或恢復后，病情也得到控制或恢復。因此，我們有必要了解腸黏膜通透性異常的發生機制、檢測方法及與相關疾病的關系，從而更好的應用于臨床工作，更好的服務于患者。

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編輯/張燕