非小細(xì)胞肺癌術(shù)中行系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃的價(jià)值

系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃（Systematic Nodal Dissection，SND）在非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）分期和治療中的作用仍然是一個(gè)熱點(diǎn)問題。綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，目前在臨床實(shí)踐中對(duì)NSCLC淋巴結(jié)清掃主要包括縱隔淋巴結(jié)采樣術(shù)和系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)。正確評(píng)估縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是肺癌準(zhǔn)確分期的前提，雖然系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃的療效仍然存在爭(zhēng)議，不少外科醫(yī)師仍推薦將葉內(nèi)、葉間、肺門及完全縱隔淋巴結(jié)切除的系統(tǒng)性清掃術(shù)作為NSCLC常規(guī)術(shù)式的組成部分。

1肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)

肺部淋巴系統(tǒng)有較高的解剖變異性。肺內(nèi)淋巴系統(tǒng)包括淋巴管、淋巴組織，其中淋巴組織以淋巴濾泡（淋巴小結(jié)）的形式存在，而肺內(nèi)淋巴管則包括表淺、網(wǎng)狀，胸膜淺和支氣管周圍以及血管周圍的淋巴管，這些淋巴管網(wǎng)沿血管樹分布，從不同方向會(huì)聚成若干條集合淋巴管走向肺門。肺外淋巴系統(tǒng)由縱隔淋巴管和淋巴結(jié)組成，有研究顯示肺段、胸膜下淋巴管可直接回流匯集至氣管旁淋巴結(jié)和鎖骨上淋巴結(jié)，這一觀點(diǎn)或許解釋了部分肺癌病例在無肺內(nèi)、肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)仍會(huì)出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，即跳躍性縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn) 移[1]。跳躍性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生與解剖特征、腫瘤細(xì)胞的病理類型、細(xì)胞擴(kuò)散能力以及早期肺部炎性疾病相關(guān)，此外，塵肺、硅肺、肺玻璃樣變等疾病因改變淋巴結(jié)內(nèi)部皮質(zhì)結(jié)構(gòu)，也被認(rèn)為是跳躍性轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素。有研究認(rèn)為淋巴結(jié)皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的差異，是引起癌細(xì)胞跳躍性轉(zhuǎn)移的重要因素，皮質(zhì)比例越小的淋巴結(jié)免疫能力越弱，癌細(xì)胞越容易逃脫該淋巴結(jié)的捕獲，從而發(fā)生跳躍性轉(zhuǎn) 移[2]。有報(bào)道稱肺癌患者跳躍性縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高達(dá)17.1%，并且極易轉(zhuǎn)移至對(duì)側(cè)縱隔淋巴結(jié)[3]。因此，單純縱隔淋巴結(jié)活檢存在遺漏轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的風(fēng)險(xiǎn)，無法為NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況提供準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)信息[4]。

2縱隔淋巴結(jié)清掃的范圍和方式

對(duì)NSCLC縱隔淋巴結(jié)（N2淋巴結(jié)）外科手術(shù)切除的方式和范圍，目前存在多種認(rèn)識(shí)，尚未形成統(tǒng)一的規(guī)范性術(shù)式。歐洲胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)要求至少切除6組淋巴結(jié)，其中3組來自肺內(nèi)（葉內(nèi)、葉間）和肺門淋巴結(jié)，3組來自包括隆突下淋巴結(jié)在內(nèi)的縱隔淋巴結(jié)[5]。而美國腫瘤外科協(xié)作組進(jìn)行的淋巴結(jié)清掃和活檢的隨機(jī)研究中（Z0030），其標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為右側(cè)切除第2，4，7，10站，左側(cè)切除第5，6，7，10站[6-7]。在眾多建議中，有學(xué)者提倡將葉內(nèi)、葉間、肺門以及縱隔淋巴結(jié)整體切除的系統(tǒng)性淋巴結(jié)清除術(shù)作為NSCLC常規(guī)術(shù)式，其中上縱隔淋巴結(jié)包括上氣管旁淋巴結(jié)（NO2）、下氣管旁淋巴結(jié)（NO4）、主動(dòng)脈下淋巴結(jié)（NO5）、主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)（NO6），下縱隔淋巴結(jié)包括隆突下淋巴結(jié)（NO7）、食管旁淋巴結(jié)（NO8）、肺韌帶淋巴結(jié)（NO9）以及肺門淋巴結(jié)（NO10）。右側(cè)肺癌行淋巴結(jié)廓清術(shù)時(shí)應(yīng)切除2R，2L，4R，4L，7，8，9，10R，10L，11，12組淋巴結(jié)；左側(cè)縱隔淋巴結(jié)清掃應(yīng)包括2L，4L，5，6，7，8，9，10R，10L，11，12組淋巴結(jié)。此手術(shù)策略可以保證切除足夠數(shù)量的淋巴結(jié)，從而有利于準(zhǔn)確地術(shù)后分期，檢測(cè)可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶，并確保達(dá)到徹底清掃癌組織的目標(biāo)。

3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)術(shù)后生存率的影響

經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化淋巴結(jié)廓清術(shù)處理的NSCLC患者，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況對(duì)術(shù)后生存率的影響仍然存在爭(zhēng)議。有研究顯示N2期非小細(xì)胞肺癌患者中，術(shù)后5年生存率僅15%～23%[8]。而Cerfolio等[9]對(duì)有N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（T1～3N2M0）的ⅢA期NSCLC患者進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究卻顯示，篩選組（即年齡<70、多個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)受累、對(duì)新輔助化療應(yīng)答）患者術(shù)后5年生存率可達(dá)53%。同樣，N1淋巴結(jié)受累情況對(duì)生存率有無影響也存在著爭(zhēng)議。Lee[10]等認(rèn)為術(shù)后5年生存率在N0與N2期患者中有顯著差異（P<0.000），但在N0與N1期（P=0.088）以及N1與N2期（P=0.106）病例中無明顯差別。此外，Macial等的研究顯示單站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的N1期患者總生存率明顯優(yōu)于多站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的N1期患者，而單站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的N2期患者與多站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的N1期患者比較，兩者生存率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[11]。國內(nèi)亦有研究顯示肺內(nèi)淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移，而發(fā)生縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，即跳躍性縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的N2期患者，其生存期明顯優(yōu)于肺內(nèi)、縱隔淋巴結(jié)均發(fā)生轉(zhuǎn)移的N2期患者[12]。總之，NSCLC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況對(duì)術(shù)后生存率的影響尚無統(tǒng)一定論。

4 SND對(duì)手術(shù)死亡率、術(shù)后并發(fā)癥及生存質(zhì)量的影響

有觀點(diǎn)認(rèn)為SND會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的概率，包括支氣管殘端血供障礙、喉返神經(jīng)損傷以及去除大部分胸內(nèi)淋巴結(jié)而降低正常免疫功能等。但張國慶等[13]在對(duì)219例Ⅲa期NSCLC患者的對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，與淋巴結(jié)采樣術(shù)比較，SND不會(huì)引起更多的手術(shù)死亡率和術(shù)后并發(fā)癥。綜合文獻(xiàn)報(bào)道肺癌術(shù)后死亡率為0～2.7%[4，13]，而SND并沒有提高手術(shù)死亡的風(fēng)險(xiǎn)，甚至有研究表明在老年NSCLC患者中，系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃也是可行的[14]。一般而言，開胸手術(shù)會(huì)給患者帶來短期的生活質(zhì)量下降，但患者情況通常于術(shù)后6個(gè)月能夠得到良好恢復(fù)，目前尚沒有證據(jù)顯示SND會(huì)給NSCLC患者術(shù)后生活質(zhì)量附加額外的負(fù)面效應(yīng)。術(shù)前肺功能受損是反對(duì)積極外科治療的另一主要觀點(diǎn)，但研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)肺癌患者，包括術(shù)前肺功能已有不同程度降低的患者，術(shù)后通過呼吸功能鍛煉均能獲得長期良好的肺功能，并且MLND本身主要針對(duì)淋巴結(jié)，不會(huì)對(duì)肺功能產(chǎn)生影響[15]。總之，MLND對(duì)手術(shù)死亡率、術(shù)后并發(fā)癥以及生存質(zhì)量沒有影響。

5 SND的診斷價(jià)值

評(píng)估縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是NSCLC準(zhǔn)確分期的前提，目前CT、PET是診斷縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的常規(guī)手段，相比之下，縱隔鏡檢作為肺癌縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，擁有更高的靈敏度（80.8%）和特異性（100%），但縱隔鏡檢畢竟是有創(chuàng)介入檢查，有導(dǎo)致醫(yī)源性腫瘤種植的風(fēng)險(xiǎn)[16]。支氣管超聲引導(dǎo)針吸活檢是近年來出現(xiàn)的新技術(shù)，其創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少的優(yōu)點(diǎn)得到廣泛肯定，但文獻(xiàn)報(bào)道顯示在未根據(jù)CT、PET陽性結(jié)果的針吸活檢患者中，其靈敏度為76%，僅在PET提示陽性、淋巴結(jié)腫大的情況下才有較高的靈敏度（94%），并且針吸活檢同樣存在腫瘤種植的風(fēng)險(xiǎn)[17]。因此，不論是CT、PET等非介入性檢查，還是縱隔鏡等創(chuàng)傷性檢查，都存在分期偏倚的可能，進(jìn)而影響臨床工作者制定恰當(dāng)?shù)闹委煵呗浴erfolio等[18]進(jìn)行過一項(xiàng)前瞻性分析，研究中所有對(duì)象均經(jīng)CT、PET/CT檢查確定臨床分期，166例術(shù)前分期為Ⅰ期的患者接受了開胸探查+縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，其中約8%～9%患者\(yùn)"正常\"肺組織內(nèi)可觸及CT、PET/CT未成像的惡性轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，而這些病人的準(zhǔn)確分期本應(yīng)為Ⅲ期（T3或T4）。另有12例患者（7.2%）存在縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但術(shù)前影像學(xué)檢查并未提示，因此臨床Ⅰa期患者有分期過低的可能。以上都說明NSCLC縱隔淋巴結(jié)清掃是必要的，單純切除影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的癌結(jié)節(jié)或僅切除術(shù)中肉眼觀察腫大、懷疑有轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)會(huì)引起分期過低等問題，而SND能明確N1、N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，為制定術(shù)后治療策略提供依據(jù)，避免分期偏倚，確保晚期肺癌患者得到恰當(dāng)?shù)男g(shù)后輔助治療，理應(yīng)成為NSCLC規(guī)范性術(shù)式。

6 SND的治療作用

決定肺癌患者生存率的主要因素是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及手術(shù)是否徹底清除癌組織。WU等[4]在一項(xiàng)自身對(duì)照研究中，對(duì)110例NSCLC患者先行系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣術(shù)（systematic sampling，SS）后，再行原發(fā)腫瘤切除+SND，結(jié)果顯示SS獲取淋巴結(jié)數(shù)目及發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)分別占SND的38.3%和37.6%，并且若僅行SS有8.2%的患者存在分期過低，有21.8%的病例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的遺漏，進(jìn)而降低了患者手術(shù)的根治性。Ma等[19]將臨床Ⅰa期患者分為SND和SS組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤直徑介于2～3 cm的Ⅰa期患者，SND組5年總生存率（81.6% vs 55.8%，P=0.041）和無病生存率（77.9% vs 52.5%，P=0.038）均明顯優(yōu)于SS組。國內(nèi)張國慶等[13]對(duì)219例Ⅲa期NSCLC患者的研究表明，與SS組比較，SND組患者在術(shù)后1，3，5年生存率方面有顯著優(yōu)勢(shì)。綜合以上觀點(diǎn)，SND有助于NSCLC患者的生存受益，而不僅僅只有助于準(zhǔn)確分期。因此，基于準(zhǔn)確分期和真正局部完全切除的SND將有利于患者的生存受益。

7結(jié)論

SND可以保證切除足夠數(shù)量的淋巴結(jié)，從而有利于準(zhǔn)確地術(shù)后分期，檢測(cè)可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶，并確保達(dá)到徹底清掃癌組織、提高術(shù)后生存率的目標(biāo)。因此，對(duì)于所有可手術(shù)切除的病例，原發(fā)腫瘤切除+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)理應(yīng)成為NSCLC規(guī)范術(shù)式。

參考文獻(xiàn)：

[1]Riquet M， Hidden G， Debesse B. Direct lymphatic drainage of lung segmengts to the mediastinal nodes：an anatomic study on 260 adults[J].J Thorac Cardiovasc Surg，1989，97（4）：623-632.

[2]Murakami G， Taniguchi I. Histological heterogeneity and intra nodal shunt flow in lymph nodes from elderly subjects：a cadaveric study[J].Ann Surg Oncol，2004，11（3 Suppl）：279S-284S.

[3]田界勇，魏大中，馬冬春，等.非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律分析[J].中國癌癥雜志，2012，22（5）：385-388.

[4]Wu N， Yan S， Lv， C et al. Comparison of systematic mediastinal lymph node dissection versus sampling for lung cancer staging and completeness of surgery[J].J Surg Res，2011，171（2）：e169-173.

[5]Lardinois D， De Leyn P， Van Schil P， et al. ESTS guidelines for intraoperative lymph node staging in non-small cell lung cancer[J].Eur J Cardiothorac Surg，2006，30（5）：787-792.

[6]吳楠，閻石，呂超，等.單病區(qū)組肺癌外科治療的質(zhì)控分析[J].中華胸心血管外科雜志，2012，28（10）：609-613.

[7]Darling GE， Allen MS， Decker PA， et al. Randomized trial of mediastinal lymph node sampling versus complete lymphadenectomy during pulmonary resection in the patient with N0 or N1（less than hilar）non-small cell carcinoma：results of the American College of Surgery Oncology Group Z0030 Trial[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2011，141（3）：662-670.

[8]Robinson LA， Ruckdeschel JC， Wagner H Jr， et al. Treatment of non-small cell lung cancer-stageⅢA：ACCP evidence-based clinical practice guidelines（2nd edition）[J].Chest，2007，132（3 Suppl）：243S-265S.

[9]Cerfolio RJ， Maniscalco I， Bryant AS. The treatment of patients with stage IIIA non-small cell lung cancer from N2 disease：who returns to the surgical arena and who survives[J].Ann Thorac Surg，2008，86（3）：912-920.

[10]Lee DH， Kim JB， Keum DY， et al. Long term survival of patients with unsuspected n2 disease in non-small cell lung cancer[J].Korean J Thorac Cardiovascular Sur，2013，46（1）：49-55.

[11]Macial I， Ramos R， Moya J， et al. Survival of patients with non-small cell lung cancer according to lymph node disease：single pN1 vs multiple pN1 vs single unsuspected pN2 [J].Ann Surg Oncol，2013，20（7）2413-2418.

[12]張連民，劉喜增，張真發(fā)，等.IIIA-N2期非小細(xì)胞肺癌切除術(shù)后影響預(yù)后的因素分析[J].中華外科雜志，2010，48（9）：690-693.

[13]張國慶，韓峰，高勝利，等.兩種縱隔淋巴結(jié)清掃方式治療的219例IIIA期非小細(xì)胞肺癌患者生存分析[J].癌癥，2007，26（5）：519-523.

[14]丁征平，申屠陽，趙天成，等.高齡非小細(xì)胞肺癌的手術(shù)及預(yù)后[J].中國胸心血管外科臨床雜志，2009，16（1）：14-18.

[15]Liu W， Pan YL， Gao CX et al. Breathing exercises improve post-operative pulmonary function and quality of life in patients with lung cancer：A meta-analisis[J].Exp Ther Med，2013 5（4）：1194-1200.

[16]廖日強(qiáng)，楊學(xué)寧，汪斌超，等.EBUS-TBNA和縱隔鏡檢查術(shù)在縱隔淋巴結(jié)診斷與分期中的對(duì)照研究[J].中國腫瘤臨床，2011，38（24）：1501-1504.

[17]Gu P，Zhao YZ，Jiang LY， et al. Endobronchial ultrasound-guideed transbronchial needle aspiration forstaging of lung cancer：a systematic review and meta-analysis[J].Eur J Cancer，2009（45）8：1389-1396.

[18]Cerfolio RJ， Bryant AS. Is palpation of the nonresected pulmonary lobe（s） required for patients with non-small cell lung cancer？A prospective study[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2008，135（2）：261-268.

[19]Ma K， Chang D， He B， et al. Radical systematic mediastinal lymphadenectomy versus mediastinal lymph node sampling in patients with clinical stage IA and pathological stage T1 non-small cell lung cancer[J].J Cancer Res Clin Oncol，2008，134（12）：1289-1295.

編輯/張燕