青光眼視神經(jīng)保護(hù)的研究進(jìn)展

摘要：青光眼（glaucoma）是繼白內(nèi)障后世界上第2位致盲眼病，嚴(yán)重威脅著人類的視覺(jué)健康。目前單純降低眼壓并不能有效地阻止視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡所引起的視神經(jīng)損害，如不采取有效的治療，視力可能完全喪失，當(dāng)前對(duì)于青光眼治療熱點(diǎn)是阻止視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡，并有效保護(hù)和恢復(fù)青光眼患者的視功能，本文從改善視神經(jīng)血液供應(yīng)和控制節(jié)細(xì)胞凋亡的方面，總結(jié)了目前青光眼視神經(jīng)保護(hù)治療的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：青光眼；視神經(jīng)保護(hù)

青光眼是一組以視神經(jīng)萎縮和視野缺損為共同特征的疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)在青光眼患者的直系親屬中，10%～15%的個(gè)體可能發(fā)生青光眼，具有一定的遺傳傾向。青光眼屬于一種神經(jīng)變性性疾病，青光眼視神經(jīng)節(jié)的凋亡及其突觸的變性，以及伴隨而來(lái)的視功能進(jìn)行性喪失都源自急性或慢性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損害的后遺變性。眼壓升高，視神經(jīng)供血不足作為原發(fā)危險(xiǎn)因素改變了視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞賴以生存的視網(wǎng)膜內(nèi)環(huán)境，因此重視青光眼性視神經(jīng)保護(hù)是研究中最基本、最重要的實(shí)驗(yàn)相關(guān)基本問(wèn)題，是將實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果向臨床轉(zhuǎn)化的最基本要求[1]。近年來(lái)，多項(xiàng)研究證實(shí)青光眼視功能的損害是視神經(jīng)損傷導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGCs）死亡的結(jié)果[2]。因此任何能阻止神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡和視神經(jīng)損害的方法均可作為治療青光眼的途徑。控制眼壓與視神經(jīng)保護(hù)的聯(lián)合應(yīng)用被認(rèn)為是青光眼理想的治療方式。我們就近期青光眼視神經(jīng)保護(hù)的研究進(jìn)展綜述如下。

1抗谷氨酸的興奮性毒性

谷氨酸是一種重要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)。在正常情況下，谷氨酸從軸突前膜釋放后，作用于NMDA受體發(fā)揮生理功能，當(dāng)谷氨酸超過(guò)生理需求量時(shí)，將對(duì)機(jī)體造成損傷，引起興奮性毒性作用。現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)利用NMDA受體拮抗劑，阻斷該受體與興奮性氨基酸的結(jié)合，可以減輕對(duì)RGCs的損傷，發(fā)揮保護(hù)RGCs的作用。Yücel等[3]在猴青光眼模型研究中發(fā)現(xiàn)用非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑美金（memantine），在阻止外側(cè)膝狀體核神經(jīng)元的萎縮中起到了明顯的效果。

2一氧化氮合酶抑制劑

一氧化氮具有促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，突觸重塑等多種生理功能。正常情況下，存在于眼內(nèi)的一氧化氮能抵抗內(nèi)皮素的縮血管作用，調(diào)節(jié)視盤循環(huán)；缺血、缺氧等條件下，可激活P53誘導(dǎo)凋亡，具有細(xì)胞凋亡[4]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示NOS抑制劑具有神經(jīng)保護(hù)：應(yīng)用NOS抑制劑可防止RGCs丟失，同時(shí)也可降低體外培養(yǎng)的RGCs對(duì)一氧化氮毒性的敏感性[6]。

3外源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

目前已知的神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（CNTF）等對(duì)視神經(jīng)（RGCs）損傷起到了較好的恢復(fù)作用，BDNF作用起到了明顯的效果。神經(jīng)生長(zhǎng)因子體現(xiàn)在對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)起到促進(jìn)作用，修復(fù)和再生損傷的視神經(jīng)細(xì)胞。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）最主要的功能是對(duì)神經(jīng)元的營(yíng)養(yǎng)支持，并能在神經(jīng)元損傷后保護(hù)它們和促其軸突再生。2011年，Ghaffariyeh等[5]的研究證實(shí)，早期青光眼患者的血清BDNF濃度明顯減低[6]，正常眼壓性青光眼患者淚液中BDNF含量也明顯減低。崔志利等[7]用腺病毒作為BDNF基因載體注入視神經(jīng)夾傷的大鼠玻璃體腔內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其較CNTF能提供更長(zhǎng)時(shí)間的營(yíng)養(yǎng)支持。BDNF促進(jìn)了RGC的存活，延緩了RGC凋亡的發(fā)生。

4免疫系統(tǒng)方面

近年來(lái)很多學(xué)者致力于免疫學(xué)的研究，通過(guò)體液免疫與細(xì)胞免疫以研究視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的損傷機(jī)制，通過(guò)免疫阻滯劑，抑制自身抗原等降低對(duì)視神經(jīng)的損傷，以達(dá)到保護(hù)視神經(jīng)的目的，目前已經(jīng)明確體液免疫此過(guò)程中扮演著重要角色，F(xiàn)isher等[8]對(duì)實(shí)驗(yàn)性視神經(jīng)受損的鼠結(jié)膜下注射蛋白質(zhì)類蛋白質(zhì)（proteolipid protein PLP）進(jìn)行自動(dòng)免疫，可以提高了RGCs的存活率。因此可選擇合成多肽，這些多肽具有與自身抗原相似性，進(jìn)行視神經(jīng)的自身免疫，以期保護(hù)視神經(jīng)。

5中醫(yī)中藥的研究

目前臨床上應(yīng)用于視神經(jīng)保護(hù)的中藥有銀杏葉提取物、丹參，川芎嗪，燈盞細(xì)心、復(fù)方川芎嗪、葛根素等，這些中藥對(duì)視神經(jīng)起到了很好的保護(hù)作用。①銀杏葉提取物（ginkgo biloba extract，GBE）。銀杏葉中含有黃酮和二萜內(nèi)酯等化學(xué)成分，具有清除氧自由基，抗血小板活化因子、加速神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)易化突觸傳遞的作用[9]。張華軍等[10]證實(shí)低、中、高劑量的銀杏葉提取物3個(gè)劑量組均可提高受損傷的海馬神經(jīng)元活力、提高大鼠神經(jīng)元特異性核蛋白（neuron specific nuclear protein.NeuN）陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)，減少神經(jīng)元的凋亡。丹參，燈盞細(xì)辛等活血化瘀藥物，可以通過(guò)改善微循環(huán)，擴(kuò)張小動(dòng)脈，改善視神經(jīng)血供。

6其他

促紅細(xì)胞生成素（EPO）可能有助于保護(hù)缺氧導(dǎo)致的視神經(jīng)損害。Tezel等[11]研究發(fā)現(xiàn)，由于機(jī)體組織缺氧，而通過(guò)組織產(chǎn)生的產(chǎn)紅細(xì)胞生長(zhǎng)素可以增強(qiáng)RGCs對(duì)血紅蛋白的表達(dá)，以增加RGCs對(duì)缺氧的耐受性。

激肽釋放酶結(jié)合蛋白（KBP）是一種絲氨酸蛋白酶，為特異性組織激肽釋放酶抑制劑。金順祥等在研究中證實(shí)KBP在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的保護(hù)、維持視網(wǎng)膜各層間對(duì)抗損傷的形態(tài)學(xué)上，表現(xiàn)出更好的穩(wěn)定性。

7結(jié)論

青光眼是一種復(fù)雜的致盲性眼病.盡管到目前為止仍然沒(méi)有任何一種視神經(jīng)保護(hù)藥物通過(guò)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，但這并不妨礙科學(xué)工作者探究真理的腳步。不管基于何種因素，保護(hù)患者視功能是我們最首先關(guān)注的，通過(guò)降低眼壓結(jié)合神經(jīng)保護(hù)機(jī)制來(lái)保護(hù)視網(wǎng)膜及腦內(nèi)視覺(jué)神經(jīng)元有助于保存青光眼患者的視力。

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編輯/申磊