拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療乙肝肝硬化的療效觀察

摘要：目的 觀察拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療乙肝肝硬化的療效和安全性。方法 64例伴有HBV復(fù)制的肝硬化患者，隨機(jī)均分為治療組和對(duì)照組，治療組用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯，對(duì)照組單用阿德福韋酯，療程均為96w。結(jié)果 治療組HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)率、轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率于12w、24w，均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；療程結(jié)束時(shí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Child-Pugh 評(píng)分于治療24w、48w時(shí)，治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療HBV所致肝硬化療效肯定，安全性好，可快速抑制病毒復(fù)制和改善肝功能，提高患者生活質(zhì)量，優(yōu)于單用阿德福韋酯組。

關(guān)鍵詞：乙型肝炎；肝硬化；拉米夫定；阿德福韋酯

目前活動(dòng)性乙型肝炎肝硬化患者，進(jìn)行積極早期抗病毒治療已得到醫(yī)療界共識(shí)。HBV的復(fù)制是導(dǎo)致病情反復(fù)，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此抗病毒治療是阻止或延緩病情進(jìn)一步惡化的重要治療措施。通過(guò)積極聯(lián)合抗病毒治療可以盡快緩解臨床癥狀，延緩和減少肝臟失代償、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。本研究聯(lián)合應(yīng)用拉米夫定和阿德福韋酯治療乙肝肝硬化患者96w，觀察聯(lián)合治療的療效與安全性。報(bào)道如下：

1資料與方法

1.1一般資料 研究資料2008 年03月～2010年09月在澳洋醫(yī)院門(mén)診或住院的乙肝肝硬化患者共64例，年齡32～76歲，男38例，女26例，所有病例HBV-DNA 陽(yáng)性，其中HBeAg 陽(yáng)性38例，HBeAg 陰性26例，Child-Pugh A級(jí)28例，Child-Pugh B級(jí)22例，Child-Pugh C級(jí)14例，全部病例均符合2005年《慢性乙肝防治指南》[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，除外丙肝、肝癌等，排除同時(shí)感染人類(lèi)免疫缺陷病毒、甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒或戊型肝炎病毒及6 個(gè)月內(nèi)接受過(guò)核苷（酸）類(lèi)藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性藥物者。

1.2分組及治療 隨機(jī)分為兩組：A 組32例，采用拉米夫定（葛蘭素史克公司生產(chǎn)）口服，100mg/d，聯(lián)合阿德福韋酯（江蘇正大天晴藥業(yè)）口服，10mg/d，療程96w；B 組32例，單用阿德福韋酯口服，10mg/d，療程96w。兩組患者在年齡、性別、基線(xiàn)HBV-DNA水平、Child-puch 評(píng)分等方面均有可比性（P>0.05）。

1.3觀察項(xiàng)目 治療前及治療12w、24w、48w、96w時(shí)測(cè)定血清病毒學(xué)指標(biāo)、肝腎功能及PT，同時(shí)進(jìn)行Child-pugh評(píng)分，并觀察臨床癥狀、體征和藥物的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1治療后兩組血清HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率及轉(zhuǎn)氨酶（ALT、AST）復(fù)常率情況 兩組患者治療期間隨療程延長(zhǎng)，HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率及轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率有上升趨勢(shì)，第12、24w，治療組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率及轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療第48、96 w，兩組在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)明顯差異（P>0.05），見(jiàn)表1、表2。

2.2治療后兩組Child-pugh評(píng)分變化情況 兩組患者治療期間隨療程延長(zhǎng)，Child-pugh評(píng)分總體呈下降趨勢(shì)，12w前兩組評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），24w及48w差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），96w療程結(jié)束時(shí)兩組評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

2.3安全性和耐受性評(píng)價(jià) 兩組患者均顯示良好的藥物耐受性，僅A組有1 例出現(xiàn)頭暈、口苦、腹部不適等，不影響治療，未有過(guò)敏反應(yīng)，未出現(xiàn)腎功能損害。療程結(jié)束時(shí)，阿德福韋酯組有1例發(fā)生耐藥，檢測(cè)為rtA181V變異，聯(lián)合組無(wú)病毒耐藥變異出現(xiàn)。

3討論

在國(guó)內(nèi) HBV 感染是導(dǎo)致肝硬化的主要原因。HBV-DNA在體內(nèi)反復(fù)復(fù)制是導(dǎo)致肝硬化的危險(xiǎn)因素，而且病毒復(fù)制容易出現(xiàn)肝功能失代償，肝功能失代償后5年病死率達(dá) 70%～86%，故抗病毒治療是最有效的治療措施。多項(xiàng)研究證實(shí)核苷（酸）類(lèi)藥物抗病毒治療可以延緩肝硬化患者病情進(jìn)展，改善肝功能，糾正失代償，提高生存率[2，3]。但長(zhǎng)期治療發(fā)生的病毒耐藥成為最大\"臨床問(wèn)題\"之一。目前活動(dòng)性乙肝肝硬化患者抗病毒選用的核苷（酸）類(lèi)藥物主要包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋等，恩替卡韋治療費(fèi)用高，很多患者長(zhǎng)期服用的依從性差，限制了臨床推廣。拉米夫定治療1a后發(fā)生臨床耐藥的比率可達(dá)32%，4a后可達(dá)70%或更高，且某些拉米夫定耐藥患者可使肝內(nèi)炎癥加重，甚至發(fā)生重型肝炎[4]。阿德福韋酯耐藥率低，但起效慢，抗病毒作用相對(duì)弱，且有潛在的腎毒性。而對(duì)拉米夫定耐藥或具有高耐藥風(fēng)險(xiǎn)的患者，加用阿德福韋酯聯(lián)合治療，抑制病毒更快、耐藥發(fā)生較少，臨床結(jié)局較好[5，6]。

根據(jù)相關(guān)指南及文獻(xiàn)[7，8]建議：對(duì)慢性乙肝合并肝硬化及高病毒載量者，宜選用強(qiáng)效低耐藥的藥物，或盡早采用無(wú)交叉耐藥位點(diǎn)的核苷（酸）類(lèi)藥物聯(lián)合治療。本研究采用ADV聯(lián)合LAM治療HBeAg陽(yáng)性的乙肝肝硬化患者，并與ADV組比較，結(jié)果顯示：治療12w和24w后，治療組與對(duì)照組間血清HBV-DNA水平、轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率比較有顯著性差異（P<0.05）。治療24w和48w后，兩組Child-pugh評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說(shuō)明肝功能全面好轉(zhuǎn)較病毒學(xué)及生化學(xué)恢復(fù)時(shí)間上有滯后效應(yīng)。治療96w后，兩組在血清HBV-DNA水平、轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率及Child-pugh評(píng)分比較上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但聯(lián)合組能快速抑制病毒，且抗病毒能力強(qiáng)，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率仍高于阿德福韋酯組，無(wú)耐藥出現(xiàn)，并能顯著降低拉米夫定的基因耐藥率及耐藥導(dǎo)致的病情惡化風(fēng)險(xiǎn)，取得了較好的臨床效果。

綜上所述，阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定在治療乙肝肝硬化患者時(shí)，其療效穩(wěn)定，不良反應(yīng)少，耐藥發(fā)生率低，也有一定的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)，值得臨床推廣。

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編輯/申磊