牙周疾病和細菌性陰道病的遺傳因素和早產的關系

摘要：研究及回顧牙周疾病和細菌性陰道病在各因子基因多態性方面與早產關聯的證據。有證據表明，很大比例的自發性流產和早產是由于異常的生殖器官和/或口腔細菌定植誘發的宮內感染造成的。同時牙周疾病和細菌性陰道病的微生物有較高的相似性，這些條件都與自發性流產和早產的發生及治療有關。此外，牙周疾病和細菌性陰道病已通過基因多態性找到了疾病的發生關聯。

關鍵詞：牙周疾病；細菌性陰道病；遺傳多態性；流產；早產

早產在英國發生率為7%，我國的早產發生率約5%～8%，在美國高達12%。早產與70%的圍產兒死亡有關并且50%出現長期的神經系統并發癥。在歐洲，每年高達100，000例的早產是潛在可預防的，早產兒醫療保健費用是巨大的。早產的病因是多方面的，包括感染，子宮胎盤缺血，子宮胎盤出血，子宮過度擴張，壓力，免疫介導的過程，和基因多態性。這些因素通常與炎癥感染有關。微生物學的研究表明，宮內感染是早產的主要原因，25%～40%早產與此有關。細菌性陰道病是多種微生物生殖道菌群失衡，牙周疾病主要是由革蘭氏陰性菌引起破壞牙齒結締組織和骨的炎癥性疾病，并且二者都與自發性流產和早產相關。有證據顯示自發性流產婦女宮內發現生殖道細菌如陰道加德納菌屬，B族鏈球菌、大腸桿菌、類桿菌屬和人型支原體等和一些在口腔中的物種。

1 炎癥標志物和早產

無論是在體外的動物研究和人體研究都顯示細菌感染導致自發性流產和早產的證據。細菌侵入子宮腔的絨毛膜和蛻膜通過釋放內毒素，從而誘發巨噬細胞產生細胞因子如腫瘤壞死因子α，白細胞介素IL-1a和IL-1β、IL-6、IL -8的激活，粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulationg factor，G-CSF），內毒素和細胞因子刺激前列腺素的合成和釋放，細胞因子發動，浸潤和活化中性粒細胞導致最終的基質金屬蛋白酶（matrix-metalloproteases， MMP ）的合成和釋放。因此，進而激活前列腺素合成系統（prostaglandins，PGs），合成和釋放前列腺素引起子宮收縮。PG致子宮收縮、宮頸軟化、宮口擴張，反射性促進垂體縮宮素的釋放，維持并促進產程進展。同時可以產生金屬蛋白水解酶，水解宮頸附近胎膜的細胞外物質，使組織的張力強度降低，膠原纖維減少，胎膜的脆性增加使胎膜破裂。 脆弱類桿菌和核梭形桿菌（兩種厭氧的，和細菌性陰道病和牙周疾病相關的革蘭氏陰性菌）具有高的磷脂酶A2的活性，通過裂解細胞膜上花生四烯酸的甘油磷脂來誘導花生四烯酸（AA）的代謝，導致通過增加環加氧酶途徑來加快前列腺素的合成。促炎細胞因子如腫瘤壞死因子， IL-1α， IL-1A°，IL-6和PGE2也被證實在被核梭形桿菌、噬碳酸菌、脆弱類桿菌存在的羊水中。胎兒產婦細菌感染，以及隨之而來的自發性流產和早產被稱為早產分娩綜合征。這些細胞因子還可以破壞胎兒的大腦和肺部，從而導致腦室周圍白質軟化，支氣管肺發育不全和腦癱。

2 基因多態性與早產

每一個疾病的病理生理機制都有一個合理的遺傳因素（基因-環境的相互作用），而現在已經在細胞因子的合成及其產生強度方面的基因遺傳多態性進行了相關的研究。TNF-2等位基因，在TNFα基因啟動子區域的單核苷酸多態性已證實與炎性細胞因子升高相關。有TNF-2等位基因的女性，早產風險增加2倍（OR：2.7，95%CI：1.7-4.5）。在非裔美國人的女性（OR：2.5，95%CI：1.4-4.5）這個影響更強于白人女性（OR：1.6，95% CI：0.5-5.2）。患有細菌性陰道病的帶有TNF-2等位基因的婦女相比那些帶有TNF-2等位基因而無細菌性陰道病的婦女（OR：6.1，95%CI：1.9-21）早產的風險將增加六倍。

在一項病例對照研究，調查產婦的促炎性細胞因子的基因多態性與細菌性陰道病導致早產的關系，有白人女性中基因多態性與細菌性陰道病之間沒有顯著的交互作用。相反，非裔美國女性表現出顯著的相互作用，特別是與IL-6（237）C單倍型變異，導致在早產幾率增加四倍（95%CI：1.2-16.4）。遺傳研究IL-1、TNF-α、人類白細胞抗原（HLA）和IgG抗體的Fc結構域的免疫受體（FcYR11a-H / H131和FcYR 111a-V158）基因多態性與牙周疾病的關聯。另一個病例對照研究，控制了種族，社會經濟地位，和奇偶校驗之間的關系，探討早產多態基因（IL-1β，+3953，和TNF-α，-308）與牙周疾病并行存在，但是兩個多態性基因之間沒有關聯，也和早產與牙周疾病的嚴重程度無關。然而，23例早產（48%）與24未發生早產（29%）分別有TNF-α，-308雜合子或純合子的情況（OR：2.2，95%CI：1.0-5.0，P=0.026）。TNF-α，-308基因的多態性和早產的關聯強度是非吸煙者中被證實更明顯的（非吸煙者（OR：2.80，95%CI：1.04-7.67），所有受試者（OR：2.69，95%CI：1.20-6.07））。此外，白人相對非白種人的TNF-α，-308純合子比例較低（P=0.016）。

3 牙周疾病和早產

牙周疾病是一種破壞的條件牙周支持結締組織和骨的炎癥性疾病。病例對照研究表明，女性與牙周疾病明顯更可能生下早產兒或低出生體重兒（LBW）。前瞻性隊列研究表明，嚴重的或廣義牙周疾病與早產相關。研究人口包括約83%的非裔美國女性，她們的牙周疾病比白種人更普遍（P<0.001）。調整產婦吸煙，奇偶校驗，種族和年齡等因素后在，牙周疾病導致早產發生率增加（OR：4.45，95%CI：2.16-9.18）。以英國為基礎的隊列研究發現牙周疾病和晚期流產標記之間的相關性。有低出生體重嬰兒（LBW）的婦女較沒有出現LBW婦女牙周斑塊比例高（P=0.064）。研究中還同時確定了其他影響早產的因素，包括在第一孕期口服類固醇影響早產妊娠結局（P=0.001），分娩前予以使用抗生素（P=0.005），非白人的種族（P=0.019），以前有早產病史（P<0.001），和較低的社會經濟地位（P=0.021）。

4 結論

既往的多項研究顯示出細菌性陰道病和早產之間相關聯的證據，但牙周疾病和早產之間的聯系仍然是有爭議的。細菌性陰道病和早產之間的關聯是通過遺傳多態性的影響。然而，牙周疾病與早產之間遺傳多態性的聯系也仍然是有待確定的。細菌性陰道病應視為一種微生物涉及較為廣泛的綜合征。因此，在懷孕早期患有細菌性陰道病的孕婦應該合理的使用抗生素治療。這樣可能減少與早產癥狀相關的微生物導致不良結局的風險影響。未來的研究需要更多的大型，多中心前瞻性研究來探討感染因素與早產基因多態性的關聯，同時需要排除偏移的因素，如體重指數，吸煙，種族，以前是否有早產和或晚期流產，無癥狀菌尿，和社會經濟地位。這樣的研究可能進一步提供更可靠的證據來證明利用抗生素消除口腔和生殖器病原體是否可以有效干預早產的發生。

參考文獻：

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編輯/哈濤