抗乙型肝炎病毒藥物研究進(jìn)展

摘要：本文以國(guó)內(nèi)外近年發(fā)表的論文為基礎(chǔ)，介紹了國(guó)內(nèi)外一些主要抗乙型肝炎病毒（HBV）藥物的復(fù)制機(jī)制、抗HBV藥物的作用途徑等方面最新研究成果，將主要的抗HBV藥物按化學(xué)藥物、中草藥有效成分及單味中草藥、生物類藥物及靶向藥物制劑等分類介紹。

關(guān)鍵詞：乙型肝炎病毒；作用機(jī)制；抗HBV藥物

【中圖分類號(hào)】R987【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1672-8602（2014）06-0140-01

乙型病毒性肝炎由乙型肝炎病毒（HBV）引起，以肝臟的炎性病變?yōu)橹鳎⒖梢鸲鄠€(gè)器官損害，是一種傳染性疾病。乙型肝炎是全球死亡原因的第10位，全世界約有3.5～4億人感染乙型肝炎病毒，人數(shù)高達(dá)艾滋病感染者的八倍以上。乙肝主要在中國(guó)及其他一些亞洲國(guó)家中流行，2006年中國(guó)人口中乙肝表面抗原攜帶率為7.18%。因此，乙型肝炎已成為中國(guó)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。

1HBV復(fù)制機(jī)制和藥物作用途徑

1.1HBV的復(fù)制機(jī)制

HBV主要通過(guò)穿入、吸附、脫殼、基因復(fù)制、裝配等過(guò)程感染人體，理論上，阻斷上述任何一環(huán)節(jié)，都具有抗HBV的作用。HBV雖然屬于DNA病毒，但其復(fù)制過(guò)程卻不一樣，首先轉(zhuǎn)錄合成前基因組RNA，然后在DNAp（HBVDNA聚合酶）的作用下通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄合成DNA。因此抑制HBVDNAp的活性成為治療乙型肝炎的有效途徑。

1.2抗HBV藥物作用途徑

針對(duì)HBV的特性，抗HBV治療通過(guò)以下方式治療：（1）長(zhǎng)期用藥抑制新HBV合成，使其逐漸耗竭；（2）提高人體免疫功能，清除細(xì)胞內(nèi)HBV。

2抗HBV藥物研究現(xiàn)狀與存在問(wèn)題

2.1化學(xué)藥物

（1）拉米夫定。拉米夫定具有強(qiáng)大的抗HBV活性。拉米夫定抗病毒活性比強(qiáng)，細(xì)胞毒性小，不容易被脫氫酶破壞。在細(xì)胞內(nèi)，拉米夫定經(jīng)磷酸化后，進(jìn)入合成中的DNA鏈，使其不能延伸而使復(fù)制終止，達(dá)到抑制HBV復(fù)制的作用。（2）泛昔洛韋。泛昔洛韋是鳥嘌呤核苷類似物，是最早發(fā)現(xiàn)的具有抑制病毒的核苷類似物。在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物噴昔洛韋，后者可抑制cccDNA的形成，并可特異性干擾脫氧鳥苷三磷酸的依賴性轉(zhuǎn)錄步驟。（3）恩地卡韋。恩地卡韋是現(xiàn)有抗HBV核苷類似物中作用最強(qiáng)的一種。其抗HBV作用大于LAM1000倍，并可降低肝組織中病毒抗原量和cccDNA量。（4）利巴韋林。利巴韋林系嘌呤核苷衍生物，具有廣譜抗病毒活性，體內(nèi)、體外均能抑制DNA及RNA病毒，其機(jī)理尚不完全清楚。最近利巴韋林被證實(shí)能抑制HIV的逆轉(zhuǎn)錄酶。（5）阿德福韋。腺嘌呤核苷類似物，阿德福韋是口服后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為發(fā)揮阿德福韋抗病毒作用。迄今為止，阿德福韋酯不良反應(yīng)少見(jiàn)，治療期間沒(méi)有病人因不良反應(yīng)而終止阿德福韋治療。臨床治療過(guò)程中一般不良反應(yīng)為腸胃反應(yīng)，這與劑量相關(guān)，但反應(yīng)均較輕且短暫，能夠耐受。另外，長(zhǎng)期服用阿德福韋酯雖可能導(dǎo)致腎毒性，但總體上對(duì)于腎功能正常的病人，腎毒性發(fā)生率很低。不過(guò)對(duì)于有腎損傷潛在危險(xiǎn)的病人，在服用阿德福韋期間進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)非常重要。

2.2中草藥有效成分及單味中草藥

（1）葉下珠屬植物。葉下珠屬植物具有一定抗病毒作用，其中葉下珠抑制HBsAg活性較強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)表明，在體外，葉下珠的醇提物對(duì)HBV抗原具有較強(qiáng)的抑制作用，但其作用成分較多，因此不能過(guò)分提純。（2）水芹。水芹精制成的干粉可保護(hù)受鴨乙肝病毒感染的原代肝細(xì)胞，治療組細(xì)胞的貼壁狀態(tài)、形態(tài)和存活量等指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)表明，水芹可抑制乙肝病毒復(fù)制過(guò)程中關(guān)鍵物質(zhì)-DHBV-DNAP。通過(guò)使用水芹，治療組肝細(xì)胞的變性壞死明顯減少。進(jìn)一步證明了水芹可抑制HBVDNAP的活性。（3）甘草酸。甘草在亞洲地區(qū)，特別是我國(guó)和日本應(yīng)用廣泛。臨床治療報(bào)告很多，但人們對(duì)其作用機(jī)理看法不盡不同。白木公康認(rèn)為甘草酸抗病毒機(jī)理在于阻礙HBsAg的細(xì)胞內(nèi)過(guò)程。應(yīng)用甘草酸的短期療效是阻礙HBV相關(guān)抗原遞呈，使肝細(xì)胞的破壞受到抑制；長(zhǎng)期療效是改善對(duì)HBV的免疫狀態(tài)。但也有人認(rèn)為甘草酸的主要作用機(jī)理是提高機(jī)體的免疫力。（4）訶子。訶子為蒙醫(yī)中常用藥物。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)訶子、掌葉大黃、覆盆子、地榆的提取物可抑制乙肝病毒DNA聚合酶并結(jié)合HBsAg。其中，以訶子的作用最強(qiáng)。另外，有學(xué)者。

2.3生物類藥物

（1）α干擾素。1992年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)使用，α干擾素有抑制病毒復(fù)制及免疫增強(qiáng)功能，其抗HBV的機(jī)制尚未完全清楚，抗病毒作用是通過(guò)激活內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶，阻止HBV復(fù)制。其免疫調(diào)節(jié)作用表現(xiàn)為促進(jìn)肝細(xì)胞表達(dá)人類白細(xì)胞抗原，從而促進(jìn)感染細(xì)胞的清除。最近發(fā)現(xiàn)α干擾素還能抑制HBVDNA增強(qiáng)子-1活性，從而抑制其復(fù)制。（2）疫苗。近年的研究結(jié)果表明，部分慢性乙肝病人接種了含有HBeAg或其他HBV相關(guān)蛋白疫苗后，取得抗病毒效果。目前慢性乙型肝炎的治療性疫苗還處于探索階段，其有效性和安全性還需深入研究。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究認(rèn)為，對(duì)于慢性乙肝病人皮下注射至少30μg的乙型肝炎疫苗，可使慢性乙肝患者中樹突細(xì)胞功能極其低下者誘發(fā)出一定免疫應(yīng)答。單用乙型肝炎疫苗的療效不是令人很滿意，可采取乙型肝炎疫苗加各種佐劑或其他非特異的免疫調(diào)節(jié)劑的方法。

2.4靶向藥物制劑

（1）反義寡核苷酸能有效抑制乙肝病毒的基因表達(dá)，是值得研究的新型抗病毒藥劑，但還需要積極尋找新的修飾方法，增強(qiáng)利用度和穩(wěn)定性。（2）脂質(zhì)體介導(dǎo)的靶向藥物。脂質(zhì)體包裹抗病毒藥物即可靶向抗病毒，又可以調(diào)節(jié)免疫和保護(hù)細(xì)胞功能。

3前景與展望

對(duì)HBV的治療，尚沒(méi)有一種特效藥物能達(dá)到滿意的治療效果。核苷類似物藥物停藥后復(fù)發(fā)率高，不良反應(yīng)大，臨床應(yīng)用受限。生物類藥物復(fù)發(fā)率較高，且不良反應(yīng)大。中醫(yī)藥不良反應(yīng)相對(duì)較小，可長(zhǎng)期服用。醫(yī)藥科研工作者應(yīng)做到：從天然資源和傳統(tǒng)藥物中尋找特效抗HBV藥物；提高聯(lián)合用藥的研究力度；開發(fā)作用于不同靶點(diǎn)的藥物；研究提高宿主對(duì)HBV免疫應(yīng)答的藥物，以便于徹底清除HBV。

參考文獻(xiàn)

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