原發性高血壓RAS系統基因多態性與中醫證型相關性研究進展

【摘要】原發性高血壓（essential hypertension，EH）是一種以動脈血壓持續性升高為主要臨床表現的疾病，是多種心腦血管疾病的重要危險因素。近代中醫把本病隸屬于“眩暈”、“頭痛”、“風眩”等病證的范疇。腎素-血管緊張素-醛固酮系統（Renin-Angiotensin System，RAS）是血壓調節的重要系統，將RAS系統關鍵基因與傳統中醫證型結合起來，有助于中醫現代化研究，更好地認識及指導高血壓病的治療。現將近年來原發性高血壓發病基因研究及其與中醫證候相關性研究進行綜述。

【關鍵詞】原發性高血壓；RAS關鍵基因；基因多態性；證候

【中圖分類號】R4 【文獻標識碼】A 【文章編號】1671-8801（2014）02-0039-03

原發性高血壓（essential hypertension， EH）是以動脈血壓持續性升高未主要臨床表現的一種疾病，是引發多種心腦血管疾病的重要危險因素。近年來學界研究一般認為，EH是環境因素與遺傳因素相互作用的結果，需要多基因與環境因素的交互作用。[1]有學者研究發現[2]，遺傳決定的血壓差異占20%-60%，由此可見，EH的發病及發展，是由基因-基因、基因-環境間相互作用所決定的，故EH為一種多因素疾病（multifactor disease）。

一、研究現狀

1 EH易感基因研究：

現代研究表明，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（Renin-Angiotensin System， RAS）可以調節水鈉代謝、影響血管容積和心血管重塑來調節血壓。RAS系統主要成分包括血管緊張素原、腎素、血管緊張素轉換酶、血管緊張素II和血管緊張素Ⅱ型受體。RAS系統是當今學界研究EH相關基因的重點，研究主要集中在AGT、ACE及AT1R三個基因表型上。

1.1 AGT與EH發病關系

血管緊張素原（angiotensin，AGT）是活性物質AngⅡ的唯一前體物質，是RAS系統中重要的限速環節。AGT經腎素分解形成血管緊張素Ⅰ（angiotensin，AngⅠ），再經ACE作用形成有生物活性的八肽AngⅡ，可引起血管收縮， 刺激腎臟對鈉重吸收，最終導致血壓升高。[3]AGT基因表達的變異可引起體內AGT水平的變化，從而影響血壓水平。

朱鐵兵的研究[4]認為AGT基因M235T位點EH組的基因型MM、MT和TT和對照組比較雖然有差異，但無統計學意義，EH組等位基因T的頻率顯著高于對照組。周曉紅等[5]進行相似的研究，結論卻有所不同，她認為該位點EH組的基因型MM、MT和TT和對照組相比有明顯的差別，具有統計意義，等位基因T在EH組顯著增高，是高血壓發病的危險因素。葉瓊等[6]亦進行相似研究，其得出的結論與周氏像類似，不過其認為AGT基因M235T位點等位基因T的差別在男性中表現得更加明顯。另有人針對所有該位點的多態性研究進行了Meta分析，總結出十篇無異質性的文獻，其結論為TT與MM+MT比值的OR為1.76，MM與TT+MT比值的OR為0.67，等位基因T的OR為1.54，結果比較有統計學意義，等位基因T伴隨EH危險性的增加而增加，基因型MM可能是EH發病的低危因素[7]。

1.2 ACE與EH發病相關性：

血管緊張素轉換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）基因是RAS系統關鍵組成基因之一，其在16號內含子內存在著插入（insertion， I）和缺失（deletion， D）兩種變異，其變異可顯著影響血壓水平。ACE活性升高可使血管緊張素II（angiotensin II，Ang II）含量增加，促進血管收縮，使血壓升高。

云美玲[8]等通過研究海南黎、漢族高血壓患者ACE基因多態性與EH發病的相關性，研究發現海南黎族及漢族人群的ACE基因D位點頻率均比I位點頻率低，黎族高血壓組與正常組之間ACE基因DD、DI、II基因頻率及D、I等位基因頻率均無顯著性差異，而漢族高血壓與正常組之間上述基因位點均有顯著性差異，ACE基因I/D多態性是漢族人群高血壓易感基因，而不是黎族人群的易感基因。路方紅等[9]比較高血壓家系與血壓正常家系的ACE基因I/D突變及醛固酮合成酶（CYP11B2）基因C（-344）T位點單核苷酸多態性的關系，研究發現與正常家系組相比，高血壓家系組第一、二、三代ACE基因DD、D等位基因頻率均升高，且CYP11B2基因與ACE基因存在交互作用。ACE I/D基因及CYP11B2基因是家族性EH的易感基因。王佐廣[10]等對11項ACE基因及ACEI降壓效果的臨床研究進行meta分析，分析發現ACE基因DI、D位點多態性是EH的易感基因，且對ACEI降壓藥物具有更好的反應。戚小華等[11]針對朝鮮族與漢族人群之間高血壓組和非高血壓組ACE基因的多態性關系進行相關研究，研究發現朝鮮族及漢族高血壓和正常人群之間，ACE基因多態性分布頻率不存在統計學上的差異，ACE基因也許不是朝鮮族及漢族高血壓的易感基因。

1.3 AT1R與EH發病相關性：

血管緊張素（angiotensin，Ang）具有極強的內源性升壓作用，其必須通過受體與靶細胞結合才能發揮作用。目前已知的受體有血管緊張素1型受體（Ang Ⅱ Type 1 Receptor， AT1R）及血管緊張素2型受體（Ang Ⅱ Type 2 Receptor， AT2R）。1994年法國學者[12]通過PCR技術分析發現AT1R基因存在T537-C、A1062-G、A1166-C、G1517-T和A1878-G位點，其中A1166-C位點與EH發病存在相關性。AT1R基因為當今研究熱點。

JIANG Zhenni[13]等研究125例漢族EH患者AT1R基因多態性與EH發病先相關性，發現C等位基因與正常對照組相比具有明顯差異，AT1R A1166位點C等位基因可能為漢族人群原發性高血壓的易感基因。李文悌[14]羅潔[15]等研究湖南地區EH患者AT1R 的A1166位點多態性，均發現AT1R基因A1166位點的C等位基因與湖南地區漢族人群EH具有一定的關系AT1R基因A1166位點的C等位基因可能為湖南漢族人群EH的易感基因。向林[16]等研究重慶地區漢族EH患者AT1R基因A1166C位點多態性的相關性，發現EH組AA基因、C基因頻率均顯著高于正常對照組，而AA基因頻率顯著低于對照組，AT1R基因A1166C位點與重慶地區EH發病具有相關性，此外該在EH組中還發現罕見的CC純合子基因。徐欣等[17]研究蘇南地區EH患者，雖然發現AT1R的C等位基因頻率EH組較正常組高，但是差異無統計學意義，故AT1R基因或許不是蘇南地區EH的易感基因。此外，國內有學者針對AT1R基因T573位點進行相關研究，姚曉光[18]李南方[19]等對新疆哈薩克族EH患者該位點多態性進行相關性研究，發現T573基因的TT和TC等位基因為新疆哈薩克族EH患者的易感因素。但張奎星[20]等研究EH伴冠心病患者，AT1R基因T573C位點與其發病無關。

2 高血壓中醫證候研究：

高血壓在傳統中醫中沒有特定的病名，多屬于“眩暈”、“頭痛”、“風眩”等病證的范疇。現多依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[21]將高血壓分為4種證型：肝火亢盛、陰虛陽亢、痰濕壅盛、陰陽兩虛。然而疾病病因病機復雜，臨床分型也不盡相同。

范軍銘[22]等將1760例高血壓病患者的資料，建立9因子35條目高血壓病證候構成模型。分析疾病病位在心、肝、腎，以虛證為主、虛實夾雜。中醫證型為：腎精虧虛，心肝火旺證；心陰虧虛，心神失養證；氣陰兩虛證；肝腎不足，心脈瘀阻證；肝陽上亢證；肝腎陰虛證；肝火亢盛證；痰瘀內阻證；肝火上炎證。黃桂瓊等人[23]在粵港地區EH證候調查中，按頻次高低依次為：陰虛陽亢證（29.6%）、肝陽上亢證（18.6%）、肝腎陰虛證（12.7%）、陰陽兩虛證（12.5%）、痰濕壅盛證（11.4%）。胡明華[24]在原發性高血壓的辨證分型論治中指出，高血壓病的病機可概括為氣血陰陽失調和內生五邪相干，辨證分型為：肝陽上亢型、心陰虧虛型、肝腎陰虛型、心脾兩虛型、陰陽兩虛型、氣虛血瘀型、痰濕中阻型。中華中醫藥學會《高血壓中醫治療指南》[25]認為高血壓病可分為七型：肝火上炎證、痰濕內阻證、瘀血內阻證、陰虛陽亢證、腎精不足證、氣血兩虛證、沖任失調證。

根據上述等研究顯示，高血壓中醫證候中，實證以痰、瘀為主要病機，痰濕壅盛、瘀血阻滯等占有較大比例。虛證則以肝腎虧虛、陰陽失調者多見。

3 原發性高血壓中醫證型與基因的相關性研究

原發性高血壓作為一種多基因遺傳性疾病，在年齡、性別、地區及種族等多方面都存在差異，具有遺傳異質性。而上述多種影響因素也是中醫證候形成過程的重要背景。近年來許多學者對EH中醫證型與AGT、ACE及AT1R基因多態性的相關性進行了研究。

3.1 AGT基因多態性與EH中醫證候關系

廖慧玲等[26]研究四川瀘州地區140例EH患者AGT基因M235T多態性與EH發病相關性，研究發現高血壓組與正常組之間相比較，M235T基因型分布頻率有明顯差異。除了肝火亢盛組之外，正常對照組與陰虛陽亢、痰濕壅盛、陰陽兩虛證型相交均有統計學差異。而肝火亢盛證與痰濕壅盛證、陰虛陽亢證與陰陽兩虛證之間均無明顯差異，其余證型兩兩相較均有差異。AGT基因M235T多態性與EH發病密切相關，且中醫虛證與實證之間基因多態性存在差異。邢齊樹等[27]針對安徽合肥地區120例漢族EH患者進行類似研究，發現EH組MM、MT基因型及M等位基因頻率顯著低于正常對照組，而TT基因型及T等位基因顯著高于正常對照組。而肝火亢盛組與正常對照組之間相較，TT基因型及T等位基因顯著升高，但是EH組各證型之間均無明顯差異。AGT M235T基因TT基因型與EH肝火亢盛型有密切關系。萬迎新等[28]對北京地區EH患者進行類似研究，發現AGT基因M235T位點在肝火亢盛型與陰陽兩虛型之間存在顯著差異，以TT型出現頻率較高，EH肝火亢盛型具有內在分子生物學背景。

3.2 ACE基因多態性與EH中醫證候關系

嚴威等[29]在觀察160例原發性高血壓患者的ACE基因多態性的分布規律中發現，肝火亢盛證的患者ACE基因DD型比率以及D等位基因頻率明顯高于非肝火亢盛證（P<0.01）。DD型ACE基因與肝火亢盛證的高血壓病可能有一定關系。周春剛等[30]進行類似研究，其結果顯示肝火亢盛組ACE基因DD基因型頻率女性顯著高于男性，而其他證型男女間無明顯差異。當以男女分組比較時，女性EH證候組DD基因型頻率各證型間差異具有統計學意義，而男性EH證候各組基因型I/D頻率分布未見顯著性差異。ACE I/D基因多態性對證候的影響存在性別差異，DD基因型的分布與女性EH證候相關。董昌武等[31]的研究發現ACE基因DD型在陰虛陽亢組與正常對照組之間顯著差異，但是II、ID型及等位基因較無明顯差異。ACE基因型和等位基因之間的各證型兩兩比較均無顯著差異。EH陰虛陽亢型可能與ACE基因DD型有關聯。劉福明等[32]研究則發現ACE基因I/D多態性在各證型組之間兩兩比較均未見顯著差異，其認為EH證型和ACE基因多態性之間無關系。

3.3 AT1R基因多態性與EH中醫證候關系

盧全生等[33]在觀察206例漢族原發性高血壓中醫證型的AT1R基因A1166C多態性的分布，發現基因分型與中醫分型：高血壓病各證型中AA基因型與AC加CC基因型分布，差異亦無顯著性。董昌武等[34]研究安徽合肥地區120例EH患者AT1R基因多態性與中醫證候相關性。發現各證型中， 陰陽兩虛型與正常對照組之間AT1R基因A1166位點AC、CC基因型及C等位基因存在顯著差異，其他各證型之間及與正常對照組比較均無顯著性差異。EH陰陽兩虛型可能與AT1R基因A1166位點AC、CC基因型及C等位基因存在相關性。萬迎新等[35]通過檢測168例EH患者AT1R基因的mRNA表達，發現各證型間mRNA表達存在較大差異，尤其是肝火亢盛型與陰陽兩虛、陰虛陽亢型存在顯著差異。

二、小結與展望：

原發性高血壓RAS系統三個關鍵基因ACE、AGT及AT1R與EH發病及EH中醫證型之間的關系已有了大量研究，這有助于從分子流行病學角度解釋EH發病機理，以及理解中醫證型的分子流行病學意義。但是原發性高血壓作為多因素疾病，內在因素，如性別、年齡、體重等，及外在環境因素，如飲食、氣候、地域等，對原發性高血壓發病的影響是不容忽視的。當前針對原發性高血壓發病基因的研究，往往局限于基因與基因之間的相關性研究，而針對基因與環境間相互作用的研究相對較少。

中醫證候作為對疾病過程中所處一定階段及當前階段的病位、病因、病性以及病勢等所作的病理性概括，是機體內因和環境外因共同作用于機體反應狀態，并隨著病程的發展而相應發生變化。[36]在今后研究中，可以通過對EH不同證候類型的RAS基因多態性進行關聯分析，結合中間表型相關性研究與相關環境因素的交互作用的關聯分析，闡明 EH 證候分型與RAS基因多態性分布特點的部分機制。為原發性高血壓早期預防及治療提供依據。

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基金項目：

國家自然科學基金項目（81173196）

作者簡介：

蘇瑀（1987-），男，安徽中醫藥大學碩士研究生，研究心腦血管疾病中醫證候學。

*通信作者：董昌武，男，教授，碩士研究生導師。E-mail： dcw1018@aliyun.com.cn