胰高血糖素樣肽1及其類似物對糖尿病大血管病變保護作用的研究進展

【摘要】胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是腸道細胞分泌的腸促胰島素激素，具有葡萄糖濃度依賴型降糖作用及β細胞保護作用，同時還具有減重、降壓和降脂等心血管系統(tǒng)保護作用。艾塞那肽是天然GLP-1類似物，且為長效制劑，它克服了天然GLP-1易被降解的特點，保留了GLP-1的各種生理作用和治療優(yōu)勢，發(fā)揮GLP-1的多效作用。GLP-1在治療2型糖尿病及防治心血管風險方面具有獨特優(yōu)勢。

【關(guān)鍵詞】胰高血糖素樣肽-1；艾塞那肽；心血管疾病

2型糖尿病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)大幅上升，而大血管病變是威脅2型糖尿病患者生命與生活質(zhì)量的主要并發(fā)癥。20世紀90年代起，人們開始使用胰高血糖素樣肽1（glucagon like peptide-1，GLP-1）及其類似物治療2型糖尿病，其降糖作用依賴于血糖濃度，因而無低血糖風險。GLP-1可以通過促進胰島素分泌[1]、降低胰島a細胞分泌胰高血糖素、恢復(fù)胰島β細胞功能、改善胰島素分泌第一時相的缺陷[2]等途徑來控制血糖，另外還能減輕體重[3]。GLP-1及其類似物治療2型糖尿病已逐漸得到認識。近年來，GLP-1的降血糖以外的作用尤其是對心血管系統(tǒng)的保護作用越來越得到人們重視。高血糖、高血壓、高血脂等均是2型糖尿病患者常見的心血管危險因素，本文主要就GLP-1及其類似物對糖尿病大血管病變危險因素的作用進行綜述。

1 對心血管系統(tǒng)的保護作用

GLP-1可通過與嚙齒類動物和人類心血管組織表達的GLP-1受體結(jié)合，發(fā)揮廣泛的心血管保護作用，如改善內(nèi)皮功能，抗炎抗動脈粥樣硬化，促進心肌梗死后功能恢復(fù)，增加左室功能和射血分數(shù)，同時對擴張型心肌病高血壓性心力衰竭和心肌梗死的實驗?zāi)Ｐ偷男墓δ苡懈纳谱饔谩?/p>

1.1改善心室舒縮功能和射血分數(shù)

Sokos等[4]對21例充血性心力竭衰患者予5周GLP-1輸注，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GLP-1輸注可改善充血性心力竭衰患者左室射血分數(shù)和功能狀態(tài)，同時6min步行距離和生活質(zhì)量也得到改善。

1.2 保護心肌的作用

Nikolaidis等[5]在一組動物實驗中，將犬的冠狀動脈左旋支閉塞10min后進行24h GLP-1再灌注，與對照治療狗進行比較，缺血/再灌注期間輸注GLP-1后，心臟的局部室壁運動早期恢復(fù)，局部收縮功能完全恢復(fù)，且無再灌注心律失常發(fā)作。因此，GLP-1可以保護心肌缺血性損傷，增加心肌損傷的恢復(fù)。其作用機制可能與增強心肌抗氧化能力及保護線粒體結(jié)構(gòu)和功能有關(guān)。

1.3 對血管內(nèi)皮細胞的保護作用

除了在心肌細胞，GLP-1受體還在內(nèi)皮、血管平滑肌細胞、巨噬細胞以及單核細胞中表達。在缺血再灌注后，GLP-1能夠明顯增加內(nèi)皮細胞的存活率，而改善人類血管內(nèi)皮細胞的損傷。Nystrom等[6]在12例伴有穩(wěn)定性冠心病的T2DM患者和10例健康受試者中，評價GLP-1對不同人群內(nèi)皮功能的影響。結(jié)果表明，與基線和生理鹽水對照組相比，GLP-1輸注顯著增加內(nèi)皮依賴的血管舒張程度的相對變化，改善T2DM患者的內(nèi)皮功能，但在健康人群中，GLP-1輸注對內(nèi)皮功能沒有顯著影響。另外，有研究顯示糖尿病患者血管損傷中主要的原因之一就是AGEs。而GLP-1具有抑制人類臍靜脈內(nèi)皮細胞中晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）受體表達作用，從而能夠保護血管免受AGEs的損傷。

1.4 抗炎抗動脈粥樣硬化的作用

MurthySN等[7]曾通過實驗得出結(jié)論：艾塞那肽也可能削弱胰島素抵抗大鼠的頸動脈內(nèi)膜增生動脈而不依賴于血糖調(diào)節(jié)和食物攝入量。究其機制，可能與NOS非顯著上調(diào)和致炎轉(zhuǎn)錄核因子-κB的減少有關(guān)。ArakawaM等[8]認為：艾塞那肽通過抑制巨噬細胞中通過cAMP/PKA信號通路的炎癥反應(yīng)，減少單核/巨噬細胞堆積在動脈壁。在這項研究中，艾塞那肽減弱了腫瘤壞死因子TNF-a和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）mRNA的表達。

2 對血壓的影響

有許多研究數(shù)據(jù)顯示GLP-1對大鼠血壓有作用。雖然有些研究顯示GLP-1的使用可能會導(dǎo)致血壓升高，心率增高，但是，在鹽敏感嚙齒類動物模型中，GLP-1治療則顯示出降壓，保護心血管，保護腎功能的作用。對腎功能保護作用機制大概是：GLP-1通過抑制Na+在近曲小管的重吸收、降低血管經(jīng)張素II的分泌來達到利尿的作用。明顯地，隨著心輸出量的增多，而血壓卻并沒有變化，這說明GLP-1有擴張外周血管的作用。GLP-1內(nèi)皮依賴的血管舒張作用是其降壓的機制之一，這種舒血管的作用可能是通過NO途徑進行調(diào)控或者是獨立于NO途徑而通過cAMP/PKA途徑來調(diào)節(jié)。

3 對血脂的調(diào)節(jié)作用

GrieveDJ等[9]曾進行了三項病例對照研究，想要評估艾塞那肽對脂代謝相關(guān)生化指標（如TC，LDL-C，HDL-C及TG等）的影響，他們將實驗組分為二甲雙胍+艾塞那肽組，磺脲類降糖藥+艾塞那肽以及聯(lián)合組，30周以后，沒有發(fā)現(xiàn)艾塞那肽組與空白對照組之間在TC，LDL-C，HDL-C，apoB的區(qū)別。然而，在該研究持續(xù)到第82周的時候，艾塞那肽治療組以10ug bid的劑量明顯改善了HDL-C（從基礎(chǔ)水平增加了4.6mg/dl）和TG（從基礎(chǔ)水平降低了38.6mg/dl）。在改善血脂的情況中，意義最大的是體重的減輕。此外，當這三個研究中的任何一個研究持續(xù)到三年半的時候，艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍和/或磺脲類降糖藥治療組顯示所有脂代謝指標都得到了改善：TG降了12%，TC降了5%，LDL-C降了6%，HDL-C則升了24%。當將艾塞那肽（5ug bid）加入到胰島素或者口服降糖藥中治療時，可觀察到TG和TC水平降低，另外，胰島素的用量也得到了減少。

4 結(jié)語

作為一種具有明顯的降糖效果，同時又不會引起體重增加反而可以降低體重，以及可能還具有多種心管益處的新型降糖藥物，GLP-1及其類似物勢必在今后的糖尿病治療中占據(jù)重要的地位，為2型糖尿病患者達到更好的血糖控制、減少各種并發(fā)癥的發(fā)生作出重大貢獻。

參考文獻：

[1] SalehiM，AulingerB，RonaldL.Effect of Endogenous GLP-1 on Insulin Secretion in Type 2 Diabetes[J]..Diabetes 2010，59：1330-1337.