Genistein對結(jié)腸癌的抑制作用及其機制

摘 要：Genistein又名金雀異黃素，對結(jié)腸癌細胞有一定的預防和治療的作用，本文概述了Genistein對結(jié)腸癌的抑制作用及其機制的研究進展。

關(guān)鍵詞：Genistein； 金雀異黃素； 結(jié)腸癌； 抑制； 機制

中圖分類號：R735.3 文獻標識碼：A 文章編號：1006-3315（2014）10-151-001

結(jié)腸癌發(fā)病與社會環(huán)境、生活方式、遺傳因素、年齡、結(jié)直腸息肉史、潰瘍性結(jié)腸炎及膽囊切除史等有關(guān)。Genistein對各腫瘤細胞有明顯抑制作用，可誘導其凋亡，具有廣泛的抗惡性腫瘤細胞增殖作用，且可以誘導惡性細胞分化，抑制細胞惡性轉(zhuǎn)化和侵襲及惡性腫瘤轉(zhuǎn)移。

一、作為酪氨酸蛋白激酶抑制劑

酪氨酸蛋白激酶（TPK）是生長因子受體，其活性受抑制，會影響促有絲分裂信號的傳導，從而抑制細胞的生長增殖。Genistein還可阻止上皮細胞生長因子受體（EGFR）引起的受體磷酸化和腫瘤細胞增殖，從而抑制腫瘤細胞生長。肝細胞生長因子（HGF），是細胞膜表面TPK受體的配體，Genistein可阻斷HGF誘導的粘附作用，并呈明顯劑量依賴性，故Genistein可通過HGF抑制腫瘤細胞[1]。

二、調(diào)節(jié)細胞周期及誘導細胞凋亡

Genistein抑制細胞周期調(diào)節(jié)蛋白B1及細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶2（CDC2）表達，阻礙Cyclin B1/CDC2復合物的形成，從G1期進入S期時，Cyclin B1/CDC2不能形成，會使細胞不能從G2期過渡到M期，而停滯在G2期。Genistein還可誘導細胞凋亡。Bax表達增加可誘導凋亡，Bcl-2則保護細胞免于凋亡。Genistein可誘導結(jié)腸癌細胞HT-29凋亡，其機制可能與其上調(diào)HT-29細胞Bax蛋白以及下調(diào)Bcl-2蛋白的表達有關(guān)[2]。

三、雌激素樣作用

Genistein與雌激素類固醇關(guān)系密切，能親和的結(jié)合雌激素受體（ER）。當Genistein與雌激素同時作用于靶器官時，兩者可以競爭ER，使其促細胞增殖作用減弱。體內(nèi)雌激素水平過高時，這種拮抗作用可以減弱ER，尤其是具有促癌作用的ER-α的作用[3，4]。

四、抑制血管生成

腫瘤實體內(nèi)微血管的數(shù)量和腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的潛能呈正相關(guān)。Genistein可調(diào)控血管生長因子表達，并阻斷血管生長因子的信號傳導。腫瘤血管生成受多種活性物質(zhì)調(diào)節(jié)，Genistein可抑制VEGF/bFGF誘導的MMP-1和uPA表達、MMP-2前體活化以及調(diào)節(jié)其抑制劑TIMP-1、TIMP-2和PAI-1，從而抑制血管生成[5]。

五、作為拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑

拓撲異構(gòu)酶Ⅱ參與DNA復制、轉(zhuǎn)錄、修復和細胞有絲分裂，該酶受抑制可能會影響細胞分裂增殖。Genistein通過穩(wěn)定DNA-拓撲異構(gòu)酶Ⅱ復合物而抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅱ的活性，導致腫瘤細胞間DNA單鏈或雙鏈斷裂，進而使腫瘤細胞生長抑制或誘導其死亡[6]。

六、抗氧化作用

在癌變促癌階段，細胞產(chǎn)生大量活性氧自由基而引起細胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)等生物大分子的氧化應激損傷，導致細胞突變和癌變。Genistein能與氧自由基反應而清除自由基，終止自由基連鎖反應，并減少應激反應相關(guān)基因的表達，而發(fā)揮其抗氧化作用[7]。

總結(jié)

Genistein通過抑制酪氨酸蛋白激酶、拓撲異構(gòu)酶Ⅱ的活性，抑制血管生成，調(diào)節(jié)Akt信號通路、細胞周期及誘導細胞凋亡，以及自身的雌激素樣作用、抗氧化作用，抑制結(jié)腸癌的發(fā)生。Genistein治療結(jié)腸癌無疑是一種好辦法。

參考文獻：

[1]Kaibori M，Yanagida H，Nakanishi H，et al.Effect of hepatocyte growth factor on induction of cytokine-induced neutrophil chemoattractant in rat hepatocytes[J]Transplant Proc，2004；67（4）：717-726

[2]高偉敏，譚艷麗，薛娟等.Genistein對結(jié)腸癌細胞HT-29增殖、凋亡的影響及機制探討[J]山東醫(yī)藥，2012；52（14）：31-32

[3]Suzuki K，Koike H，Matsui H，et al.Genistein，a soy isoflavone，induces glutathione peroxidase in the human prostate cancer cell lines LNCaP and PC-3[J]Int J Cancer，2002；99（6）：846-852

[4]Dixon RA，F(xiàn)erreira D.Genistein[J]Phytochemistry，2002；60（3）：205-211

[5]Banerjee S，Li Y，Wang Z，et al.Multi-targeted therapy of cancer by genistein[J]Cancer Lett，2008；269（2）：226-242

[6]Kim MH.Flavonoids inhibit VEGF/BFGF-induced angiogenesis in vitro by inhibiting the matrix-degrading proteases[J]J Cell Biochem，2003；89（3）：529-538

[7]Foti p，Erba D，Riso P，et al.Comparison between daidzein and genistein antioxidant activity in primary and cancer lymphocytes[J]Arch Biochem Biophys，2005；433（2）：421-427