骨髓增殖性腫瘤中西醫治療進展

應秋華　楊文華

【摘要】骨髓增殖性腫瘤（MPN）屬于造血干細胞克隆性增殖疾病，主要包括真性紅細胞增多癥（PV）、原發性血小板增多癥（ET）和原發性骨髓纖維化（MF）。盡管西醫在藥物治療方面已有一定進展，但這些藥物副作用較為明顯，患者常不能耐受。中醫對MPN具有良好的療效，并可有效減輕西藥所致的副作用。本文就近年來中醫對MPN的治療進行總結如下。

【關鍵詞】骨髓增殖性腫瘤（MPN）；PV ET MF；中醫；治療

【中圖分類號】R915.12 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）03-0473-01

骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neoplasma，MPN），舊稱骨髓增殖性疾病（MPD），是以一系或多系造血干細胞持續異常增殖為特征的一組造血干細胞克隆性疾病，主要包括真性紅細胞增多癥（polycythemia vera，PV）、原發性血小板增多癥（primary thrombocythemia，ET）、原發性骨髓纖維化（primary myelofibrosis，MF）。不同于MDS，MPN有正常成熟和有效造血，臨床主要表現為一種或多種血細胞質和量的異常、脾大、出血傾向、血栓形成及髓外造血[1]。關于本病病因至今尚無明確定論，推測是骨髓造血多能干細胞在分化過程中受到刺激而導致分化失控所致。自Pargana E[2]等報告JAK2V617F這一酪氨酸激酶突變點后，多個不同的研究團隊先后報告此突變點與PV、ET、MF的發生有密不可分的關系，Carobbio[3]等研究報告在MPN中，此突變點陽性的患者其白細胞和血小板與改突變點陰性的患者相比均處于顯著激活狀態推測該突變點與MPN的血栓形成（非血小板性）可能存在聯系。

PV的年發病率約為2/10萬，ET估計為（1-2.5）/10萬，MF為（0.5-1.5）/10萬，三者未經治療的中位生存期分別為1.5年，10年，3-5年，若存在核型異常，則生存期限更為短暫。Ayalew[4]等跟蹤調查研究884名單核型異常的MF患者，總結其2年的死亡率超過80%。該三種疾病可以共存，也可以相互轉化，臨床中初始診斷為PV的患者后轉化為ET或ET轉化為PV的情況常可見。無論治療與否，三者最終都將進展為骨髓衰竭或轉化為急性白血病，A Tefferi[5]等報告在一國際性的研究中，由7中心合作跟蹤調查經WHO標準確診的1545例PV病人，發現其累積轉白幾率為2.3%/10年，5.5%/15年。

現階段西醫對PV、ET的治療較為相似，以抗凝，減少細胞數為主要目的，常用藥物包括阿司匹林、羥基脲、阿那格雷、干擾素（INF-α）、白消安、P32等，可單獨使用或配合使用，PV可配合靜脈放血治療。MF的治療針對脾腫大可采用羥基脲或來那度胺或手術切除或放射治療，針對貧血可采用輸血治療或者促紅細胞生成素（EPO）或雄激素類藥物（如達那唑、睪酮等）治療，骨髓抑制療法可采用羥基脲、阿那格雷、INF-α等，骨髓移植為唯一可能治愈MF的方法。隨著對JAK2研究的深入，JAK2抑制劑成為MF治療的新手段，多個Ruxolitinib（JAK2抑制劑）的臨床試驗報告Ruxolitinib可以有效縮小腫大脾臟，改善MF相關癥狀，提高患者總體生存質量。

盡管存在多種藥物可供MPN治療選擇使用，但各種藥物的毒副作用卻不可避免。例如治療PV和ET的阿司匹林存在心血管事件發生可能性，羥基脲可引發胃腸道反應、皮膚改變、無精子癥等，長期使用甚至存在誘發鱗狀細胞癌、白血病的風險；治療MF的雄激素可導致水腫、性欲亢進、多毛癥、肝功能紊亂甚至肝癌；最新的Ruxolitinib亦報告存在誘發更為頻繁的貧血、早期治療中血小板減少、眩暈發作、盜汗、骨痛、皮疹等副作用。

根據臨床觀察，中醫中藥不僅對MPN本身具有較好的治療效果，而且對西藥所導致的副作用具有良好的緩減作用，可切實提高患者的生存質量，茲將近年中醫對MPN的治療總結如下。

一、真性紅細胞增多癥（PV）

PV是一種以紅細胞異常增殖為主的克隆性的慢性MPN。臨床患者多表現為顏面及雙手掌紅紫，實驗室檢查示外周血總容量絕對增多，血黏度增高，白系及血小板計數增高。患者可有肝或（和）脾大；病程中可形成血栓、栓塞及出血，也可出現神經系統癥狀，如臨床中最常見的頭痛、眩暈等。根據本病面赤、血黏度增高、肝脾大等癥狀，中醫將本病歸為“血瘀”、“積聚”、“眩暈”、“血實”等。根據病證特點，治療多選用清肝化瘀法、行氣化瘀法、解毒化瘀法、補虛化瘀法等。大多專家認為活血化瘀療法當貫穿治療始終。

1.清肝化瘀法

白玉盛[6]以《內經》相關理論為基礎，結合臨床提出，本病病機為本虛標實---肝腎陰虛為發病基礎，又有肝火亢盛和血瘀表現，治療總綱為“血實決之”，治療當以活血化瘀貫穿全程，并隨病情進展和病機變化分別采用瀉實補虛之治。曾麗蓉[7]總結楊文華臨證治療PV，歸納本病基本病機為血瘀氣滯、血氣有余、肝火旺盛、肝熱血瘀，治療當以祛邪為先，邪去則氣血自通，故采用清肝化瘀之法，以天麻鉤藤飲為基礎加減為治。朱小勤等[8]用清肝化瘀湯治療PV，與單用西藥組相比，臨床緩解率為73.33%：40%，外周血象被抑制，全血及血漿黏度和纖維蛋白原均下降，且該方對JAK2陽性患者的治療效果優于JAK2陰性的患者，但對貧血、肝脾腫大及骨髓增生改變不明顯。

2.行氣化瘀法

張翔等[9]根據本病各發展階段的特點提出本病在初中期，其治當以祛邪為主，并配以疏肝行氣和益氣補氣之品。亦提出PV治療活血化瘀當貫穿始終，且多法并用，其所在醫療機構常以桃紅四物湯和四逆散加減治療該病。張蘭紅[10]采用中西醫結合治療（羥基脲、INF-α、疏肝活血湯）在起效時間、改善中醫癥候等方面與單純西醫治療（羥基脲、INF-α）間存在統計學差異，且較單純西醫治療能更好降低血紅蛋白含量。

3.解毒化瘀法

張文曦[11]以祛瘀瀉實為基本治則，將PV分為氣滯血瘀、血熱瘀滯和濕熱夾瘀三型辯治，并配合自治血復康（清熱涼血、清肝去毒）或血可舒（活血化瘀、通絡散結），臨證重用蟲類破血之品。代喜平等[12]根據PV病變在血分，存在邪毒內結、熱瘀營血等病機及蟲類藥多專入血分、攻逐疏利、破堅散結等特性，總結各種蟲類藥在PV治療中應用，如水蛭、地龍適用于有血栓形成，全蝎、蜈蚣適用于有毒邪內結、風陽上擾，地鱉蟲用于有內熱者，五靈脂用于兼有瘀阻心脈，僵蠶適用于風痰夾瘀、痰瘀內阻，蟬蛻用于合并組胺升高者。鄭邦本[13]均用犀角地黃湯加減治療PV以涼血解毒，治療后患者各指標均降至正常。劉基鐸等[14]用瘀毒清制劑（以大黃蟄蟲丸為處方基礎）治療PV20例12周，發熱、血栓形成、出血等血瘀證積分及紅細胞計數、血紅蛋白含量、血小板計數、血流變指標均出現下降，總有效率為80%（臨床緩解6例，好轉10例，無效4例）。

4.化瘀補虛法

楊淑蓮等[15]提出本病后期之治當祛邪扶正相結合，以陪補為主，滋腎填精為重。姜松鶴[16]認為PV為陰虛火旺瘀滯之證，治以養陰活血化瘀以補益肝腎。肖匯穎等[17]用自擬活血通絡方隨證加減治療PV28例，總有效率達98.80%，血流變指標治療前后比較具有統計學意義。余丹等[18]根據PV之“虛、毒、瘀”等病理因素，在放血及INFα-2A治療基礎上，對照組加用血栓通及參芪扶正注射液，治療后兩組間血壓下降情況（P<0.05）、腦血管意外比例（P<0.01）、血流變指標（P<0.05）存在統計學差異；治療前后患者體能狀態、精神狀態、總體生活質量等方面治療組均優于對照組。

5.辨證分型治療

劉寶文[19]提出氣滯血瘀熱蘊為PV的主要病機，將該病分為血瘀肝火上炎、血瘀肝腎陰虛、血瘀氣血虧虛三型辨證論治。潘銘[20]將19例PV患者分為痰濕瘀阻、血瘀氣滯、心肝火旺、熱入營血、氣血虧虛、肝腎陰虛六型辯治并配合放血、化療、INF、沙利度胺等治療一療程后完全緩解（CR）7例，臨床緩解6例，好轉4例，無效2例。它將PV分為氣滯血瘀、血熱瘀滯和濕熱夾瘀三型。

二、血小板增多癥（ET）

ET是以外周血小板計數顯著持續性增多且功能異常，骨髓中巨核細胞過度增殖，不伴有紅細胞增多或幼粒幼紅細胞性貧血為特征的造血多能干細胞克隆性增殖性疾病。但臨床中可見ET伴發PV者。其臨床癥狀與PV有相似性，可見患者顏面及雙手掌紅赤，可有出血、血栓及栓塞，并可伴發脾大。因其出血及血瘀之象顯著，可將其歸于中醫“血瘀”、“出血”、“血實”的范疇。

1.清肝化瘀法

孫艷舫[21]總結導師楊文華臨證治療經驗，歸納肝氣郁滯、肝熱血瘀、血氣盛實為ET基本病機，治療當以清肝活血化瘀，藥用天麻鉤藤飲加減佐以清熱解毒之品。楊大賦等[22]在使用羥基脲和INF的基礎上，治療組加用血府逐瘀湯，治療后總有效率、中醫癥候改善、血小板及巨核細胞計數下降：治療組>對照組（P<0.05）。趙琳等[23]將ET患者按照JAK2突變是否為陽性分為兩組，均給予清肝化瘀湯治療，比較治療前后中醫癥狀積分及中醫證候、全血黏度改變，發現JAK2突變陽性患者具有更為典型的瘀證表現，清肝化瘀湯可以改善ET患者的高凝狀態，且該方對JAK2突變陽性的患者具有更為明顯的療效。

2.辨證分型治療

段赟等[24]從《內經》“血濁”理論入手，結合現代的認識，認為ET是由于血小板持續增加，使血的物質構成渾濁，以致誘發血液循環紊亂；其發病是由于正氣不足，正所謂“正氣存內，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛”；氣血失調、濁郁內阻為其病機；治療當調和氣血、化濁解郁，并根據標本緩急，補瀉兼施。劉松山等[25]基于血小板計數、血黏度上升導致瘀血證的表現和認識，設立肝郁血瘀、陰虛血瘀、氣虛血瘀和熱瘀互結四型，并根據血小板計數水平選擇單一中藥治療或中西藥結合治療。孫玉潔[26]總結李家庚治療ET經驗，其治總以祛瘀為要，并靈活運用破血逐瘀、搜風通絡藥。晏程遠[27]以桃核承氣湯治療預熱互結之ET，4月余患者血小板計數漸至正常。潘銘等[28]將22為ET患者分為氣滯血瘀、肝脾血瘀、氣虛血瘀、陰虛血瘀、血熱妄行五型并配合化療、INF-α、抗血小板聚集及血小板單采術治療，共計2各療程，緩解16例，進步5例，死亡1例。孫明坤[29]在對照組使用羥基脲、INF的基礎上，治療組加用清瘀益髓方，治療后兩組比較發現中西醫結合治療可以更有效降低血小板計數和骨髓巨核細胞水平，并可有效預防出血及血栓等臨床癥狀的發生，具體機制不明。

三、骨髓纖維化（MF）

MF是由于細胞因子不適當的釋放，導致骨髓彌漫性纖維組織增生的一種起源于造血干細胞的克隆性增殖性疾病。主要臨床癥狀為貧血和肝脾大，其次可見代謝增高所致低熱、出汗等，可見骨痛，可合并感染和出血。Zefeng Xu[30]等通過觀測642例中國PMF患者臨床及實驗室指標，并與1054例歐美PMF病人相比較，發現中國患者的發病年齡更為年輕，且較少有全身癥狀，貧血、白細胞計數增加及血小板計數增加更為常見，原因不明。中醫根據本病貧血及肝脾腫大的臨床表現，將其歸于“積聚”、“虛勞”、“癥積”、“血積”的范疇。黃世林[31]將本病歸于“骨痿”的范疇。

1.分期論治

很多專家均認為本病當分期論治：前者認為早期當活血化瘀、健脾化濁，中后期當活血養血、調補肝腎；黃認為本病當以解毒清熱、滋養腎陰為治療大法，兼以益氣活血、軟堅除瘀，并依病期病勢而有所偏重；馬從“積聚”論治MF，初期當消散邪實，中期當消邪補正，后期當養正除積，并將MF分為氣滯血瘀、氣血兩虛夾瘀、脾腎陽虛、肝腎陰虛四型以辯治。

2.活血化瘀貫穿始終

孫淑君[32]總結“瘀”貫穿MF病程，立法治療均不離“化瘀”，根據不同病理階段、不同病理機制，在此基礎上予以不同治法。劉清池[33]等用鱉甲生血丸治療MF，有效減少了骨髓纖維組織，減輕了肝脾腫大，改善了造血功能，糾正了貧血和出血。

3.養陰清熱為治

王玉慧[34]認為MF治療當滋腎溫陽、健脾益氣，可用抗腫瘤藥物加用六神丸。孫淑君等[35]運用滋陰清熱藥配合馬法蘭、羥基脲、地塞米松長期治療4例MF，3例CR，1例好轉。同一研究小組在前法基礎上加用復方黃黛片治療12例MF，總有效率達83.33%，其中1例在治療20月時骨髓象已大致恢復正常。

小結與展望：縱觀各醫家治療MPN之法，大致總不離活血化瘀解毒之法。據曲文聞等[51]總結該法具有改善血液流變學、調節循環功能、調整免疫功能及抗體反應性、抑制組織異常增生等治療作用。此外，通絡藥物[52]、含砷中藥制劑[53]等在MPN中也被應用。隨著JAK2突變點的發現及西藥JAK2抑制劑的研發和臨床試驗的進行，中醫中藥也需在這方面有所發展。迄今，一些復方中成藥（如血府逐瘀膠囊、血竭膠囊）、蟲類藥（如全蝎、蜈蚣）、單味提取物已不斷問世，例如雄黃和斑蝥素[32，47]的體外細胞實驗已證實可有效抑制HEL細胞的增殖（使細胞死亡，且細胞的死亡比例與時間和濃度呈正相關），減少JAK2基因的表達。相信對JAK2突變點的作用將是中醫藥治療MPN的一個新靶點。

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