呼吸機致肺水腫損傷機制的研究進展

馬明德

【摘 要】 背景：呼吸機致肺水腫損（機械通氣致肺損傷VILI）的機制研究眾多，傳統認為生物學損傷為主要機制，機械性損傷為觸發因素。VILI的致死因素之一就是肺水腫的發展或以全身炎癥反應綜合征及多器官功能衰竭而終結。目的：探討肺水腫發生的機械損傷機制及其干預措施。 內容：現就生物學損傷及機械性損傷VILI肺水腫的發生機制的最新研究作一綜述，以期預防肺水腫的發生，為臨床麻醉及重癥監過程中VILI致肺水腫的發生奠定理論基礎。趨向：機械性損傷觸發肺水腫的發生，做為機械通氣誘發肺損傷的特殊感受器，研究綜述了機械直接損傷，瞬時感受電位超家族介導機械刺激誘發神經元性炎癥反應NI在肺水腫的發生中所起的閘門作用，阻斷早期肺損傷的誘發因素對于圍術期肺保護具有重要意義。

【關鍵詞】 機械通氣 呼吸機 肺損傷

【中圖分類號】 R541.6+3 【文獻標識碼】 A 【文章編號】 1671-8801（2014）03-0398-01

機械通氣作為一種治療手段，在臨床麻醉與重癥監護中應用廣泛。動物實驗和臨床均表明，機械通氣本身可產生機械通氣相關性肺損傷。有關機械通氣致肺損傷的發生機制研究眾多，高跨肺壓被證實會導致肺超微結構的損傷，繼發的肺內炎癥反應及炎癥介質的級聯反應可擴大至全身，引起全身性炎癥反應綜合征，即生物學損傷可迅速波及全身，導致多臟器功能衰竭或死亡。

肺水腫是VILI肺損傷的主要表現。研究表明，干預肺水腫的發生可以明顯降低VILI死亡率。近年來有關機械通氣致肺水腫的發生機制，國內外研究認為生物學損傷固然重要，但機械性損傷是VILI水腫發生的重要原因，也是肺損傷發生的閘門，且肺損傷發生時相信神經反射的參與是觸發肺水腫發生的起始因素，并導致不可逆發展為急性呼吸窘迫綜合征，即神經源性炎癥反應在機械通氣致肺損傷發生過程中的作用。本文重點闡述探討肺水腫發生的機械損傷機制及其干預措施，為臨床麻醉及危重癥患者呼吸機的使用奠定理論基礎。

1 機制

機械力刺激所致肺損傷室，剪切力所致的直接作用發生較早，并由機械力感受器傳導的生物學通路損傷機制的參與；而生物學損傷效應已被人們熟知，即炎性反應，炎性介質級聯播散效應，作用到效應細胞內各種信號傳導途徑，參與基因的調控，誘導細胞凋亡，損傷。遷移或各種表型的改變，與機械性的損傷形成惡性循環，在vili致肺水腫及肺損傷的發生中發揮了重要的作用。

1.1 傳統的肺損傷機制

傳統的肺損傷機械認為生物學損傷是關鍵。中性粒細胞、肺上皮細胞參與肺損傷早期炎癥介質的釋放、炎細胞的趨化；一氧化氮、活性氧族可增加肺組織血管水通透性，誘發肺水腫的發生；磷酸肌醇3存在于中性粒細胞及肺組織內皮細胞，L等研究證實磷酸肌醇3參與了LILI肺水腫的發生；其機制于細胞內一氧化氮生成增多、環磷腺苷（CAMP）通路損傷有關；肺泡細胞膜上的小窩蛋白不僅參與胞內信號轉導，且與一氧化氮合成酶結合，調整其活化狀態，也參與肺水腫的發生。

1.2 機械性損傷

Vili容積傷及壓力傷可以直接誘導肺你上皮細胞及內皮細胞死亡。肺維持正常的呼吸功能所需的潮氣量在大鼠一般為6ml/kg-10ml/kg，大于此潮氣量的氣體在相同的時間內進入肺組織內引起的容積及壓力的增大是對肺組織有損傷的。肺生理學認為，肺組織有一定的順應性，及在一定彈性阻力范圍內可以自由呼吸運動。分子血研究表明，肺泡上皮細胞膜及血管內皮細胞膜本身具有一定承受張力作用的彈性變化幅度，即當對細胞進行3%幅度的牽拉時，約相當于正常呼吸時肺泡上皮細胞擴張的幅度，細胞膜展開其表面的皺褶，以增加表面積，不會對細胞膜造成損傷，且這個變化幅度不超過自身胞膜表面積的3%-4%，牽張力大于此幅度，細胞將會發生應力衰竭，即細胞膜斷裂，細胞內容物外流。機械力刺激作用直接作用于肺血管促使細胞內皮細胞死亡或凋亡，為各種炎癥細胞的滲出或漏出做了準備，也為炎癥反應的進一步擴大提供了條件。

1.2.1 屏障的破壞

VILI早期表現為肺泡通透性增加，肺水腫等改變；臨床上表現為肺氣腫交換功能障礙；呼吸衰竭，進而引發多器官功能障礙；因此，維持肺泡膜的完整及肺泡的正常通透性，可防止肺水腫的發生尤其科抑制或切斷后續的肺損傷發展。

肺組織內血-氣屏障的作用除了參與肺泡氣體交換外，內皮細胞、底基膜，表面活性物質組成肺內強大的抗拉力環。維持肺泡的正常通透性主要是由肺血管內皮細胞和肺上皮細胞間的致密連接（TJ）和黏附連接。VILI首先就是機械力牽張攻破肺泡膜屏障，繼發引起細胞損傷或生物學損傷，肺水由血管內轉移到肺泡腔內，加重水腫的發生，因此肺泡屏障的完整對于肺組織內水平衡的維持具有重要意義。

1.2.2 機械力傳導

近年來，有關研究機械牽張敏感的離子通道超家族，瞬時受體電位離子通道介導的機械通氣致肺損傷的機制越來越多。TRPS有6大類，即瞬時受體電位通道C，瞬時受體電位通道V，瞬時受體電位M，瞬時受體電位通道P，瞬時受體電位通道ML，瞬時受體電位A。其中研究最多的為TRPV，hamanaka等研究TRPV4缺失小鼠在機械通氣35cmH2O并沒有觸發肺水腫的發生，與9cmH2O機械通氣小鼠肺組織病理學變化差異無統計學意義；銀光顯微鏡下可以觀察到正常表達TRPV小鼠肺組織在肺組織牽張過程有Ca內流，二TRPV4缺失小鼠ca內流不明顯，推測TRPV4介導的肺血管通透性增加與通道開放，導致Ca內流引發的胞內一系列生物化學反應有關。

2 展望

綜上所述，對VILI的發生機制傳統的認識雖說是因高氣道壓/或高容量通氣導致吸氣末肺組織過度擴張，以及萎陷的肺泡隨機械通氣發生周期性復張和萎陷所致，同時在肺機械性損傷的基礎上肺內炎性細胞聚集，炎性介質釋放和炎性反應信號轉導的改變進一步促進了呼吸相關肺損傷的發生和發展，早期機械牽張所致的肺損傷除機械性損傷外，還存在各種感受機械力刺激的信號轉導途徑的存在，導致早期炎癥反應或早期肺泡膜結構環的器質性變化，進一步加重傳統的炎癥瀑布的爆發及肺水腫的發生。生物傷在VILI發生機制中作用固然重要，但是如果能遏制VILI的早期發生，阻斷肺損傷由機械傷進展到生物傷，就能為機械通氣致肺水腫的預防和治療提出一種全新的方法。