SPARC在惡性血液病中的研究進展

劉杰 李艷

【摘要】SPARC（secreted protein， acidic and rich in cysteine），是一種富含半胱氨酸（Cys）的小分子糖蛋白。定位于人類5號染色體的q31.4-q32，全長25.9kb。具有多種生物學功能，參與并影響多個下游信號通路，導致細胞生理深刻地變化。在惡性血液病中，SPARC mRNA及蛋白的表達量發生顯著變化，可能參與疾病的發生發展。本文主要闡述SPARC在惡性血液病中的研究進展。

【關鍵詞】SPARC；MDS；AML；CML；MM

【中圖分類號】R4 【文獻標識碼】A 【文章編號】1671-8801（2014）04-0007-02

SPARC（secreted protein， acidic and rich in cysteine），又稱作骨連接蛋白（osteon ecfin）、基底膜40蛋白（BM40），是一種富含半胱氨酸（Cys）的小分子糖蛋白。最早是由 Termine[1]等人于1981 年鑒定出的一種骨主要的非膠原成分。目前已經證明其在胰腺癌、卵巢癌和結直腸癌中扮演抑制腫瘤細胞惡性生物學行為的作用；而在黑色素瘤、膠質瘤、前列腺癌和乳腺癌中則展現促進作用[2]。本文主要闡述SPARC在惡性血液病中的研究進展。

1.SPARC簡介

1.1 SPARC的基因組構

SPARC基因定位于人類5號染色體的q31.4-q32，全長25.9kb，前面第一個非編碼外顯子后接一個10.6kb的內含子，后面是包括整個3端非翻譯區域的10個外顯子。這個基因組成在脊椎動物中高度保守。從外顯子1至內含子1300bp的 CpG島為SPARC啟動子，在許多癌癥中，DNMT3a與之結合，并使其甲基化。一些cAMP共有序列定位于啟動子區域和第一個內含子（區域），已經證明：cAMP可以激活SPARC的表達。SPARC的mRNA非常穩定，半衰期超過24小時。然而，它可被綁定在高度保守的3端非翻譯區的miR-29 microRNA誘導退化。

1.2 SPARC的蛋白質結構

SPARC 分為 3 個獨立的模塊結構。①氨基末端酸性鈣離子結合區域（I）。高度酸性，能以較低的親和力與 5-8 個 Ca 離子結合。具有穩定細胞外基質的作用。此區包含 SPARC 主要的免疫位點，可引起細胞形態改變和去粘附、抑制細胞游走并影響ECM 蛋白的表達。是 SPARC 的主要抗原決定簇。②與卵泡靜止素同源的銅離子結合區域（II）。富含半胱氨酸，所有的半胱氨酸都通過二硫鍵相連。此區作用是抑制內皮細胞周期、抗細胞粘附、抑制內皮細胞增殖及血管生成。③細胞外鈣離子結合區域（III）。包含兩個 EF- 指樣模序，可影響細胞外基質蛋白的表達，抑制內皮細胞增殖和遷徙，導致細胞形態改變、抗細胞粘附[3]。

1.3 SPARC主要的生物學功能

1.3.1 SPARC通過綁定和調節多個結構組件及減弱細胞外蛋白酶的活性，調節細胞外基質（ECM）的組裝，組成及更新[4]。

1.3.2 SPARC調節生長因子信號。在細胞微環境中，參與調節多個可溶性因子的功能。在大量的動物模型中，SPARC抑制血管生成，阻斷幾種血管形成刺激因子的功能。

1.3.3 SPARC可與整合素、Stabilin-1和血細胞粘附分子（VCAM-1）[4]等細胞表面受體結合，發揮生物學功能。

1.3.4 SPARC通過介導ECM組織和裝配的改變，調節細胞外信號，與細胞內因子的相互作用，影響多個下游信號通路，導致細胞生理深刻地變化。如：PI3K/AKT通路、MAPK通路、Wnt信號通路[4]等。

2.SPARC在血液病中的研究進展

2.1在造血干細胞中的作用

在骨髓微環境中，成骨細胞和內皮細胞高度表達SPARC，表明其可能通過固定造血細胞，定位造血細胞周圍的生長因子，為造血干/祖細胞提供擴散或生存信號，而參與調節造血作用。SPARC可以綁定在B淋巴細胞前體細胞，B細胞在SPARC-/-鼠骨髓中減少，且免疫反應亦減弱。Zhen Luo等[5]研究表明：SPARC促進紅系祖細胞的發展和血紅蛋白的生成，但是不能影響中末期紅細胞的分化及凋亡。

2.2在骨髓增生異常綜合征（MDS）中的進展

Lehmann等報道：在5q綜合征中，SPARC的表達顯著下降，這些患者表現為造血不足；另外，SPARC-/-鼠的骨髓干細胞形成紅細胞集落（BFU-E）的能力受損[6]。Andrea Pellagatti等[7]研究表明：上調和增加腫瘤抑制基因SPARC蛋白的表達是非常有意義的，因為它具有抗增殖，抗粘附，抗血管增生的作用，定位于5q31-q32，在MDS-5q-綜合征中普遍缺失。實驗表明：來那度胺抑制5q缺失的紅系祖細胞生長；上調SPARC和激活素A可能成為來那度胺對MDS伴del（5）（q31）構成強有力的影響的基礎。SPARC可能在5q-綜合征發病機制中發揮作用。

2.3在急性髓系白血?。ˋML）中的進展

JF DiMartino[8]等在研究中表明：SPARC的RNA和蛋白水平在伴有MLL基因重排的急性髓系白血病中也低表達或無法檢測到。除了在實體腫瘤模型符合其腫瘤抑制作用外，外源性SPARC蛋白通過抑制細胞從G1期進入S期選擇性減低伴MLL基因重排細胞系的生長。在伴MLL基因重排細胞系中，無SPARC表達與密集的啟動子甲基化有關。低或無SPARC表達是伴MLL基因重排急性髓系白血病細胞的共同特點，在這部分病人中，SPARC可能作為抑制因子而發揮作用。

2.4在慢性綏陽白血?。–ML）中的進展

Cesarina Giallongo等[9]指出：SPARC在CML細胞中低表達，在其血漿中，分泌形式的SPARC也減少。一旦接受伊馬替尼（IM）的治療，外周血單核細胞中的SPARC mRNA和蛋白質就會增加，甚至達到比正常還要高的水平。在3個月時就已經明顯增加，至少一直持續到觀察的18個月。在總的分析細胞中，SPARC主要由單核細胞表達。然而，在IM治療中，其他的細胞群，如正常的淋巴細胞和粒細胞分泌的SPARC亦升高。SPARC協同IM體外阻斷CML細胞在G0/G1期。胞內的SPARC可以保護IM誘導細胞死亡的CML細胞，而其分泌形式對CML細胞有毒性作用。SPARC在體外對于BCR/ABL陽性細胞起到抗增殖作用，影響白血病細胞對治療的敏感性；外源性SPARC的作用可能通過應用重組SPARC或其中一個衍生肽被用于治療。這種方法受到異種腫瘤移植模式實驗的支持。故SPARC不僅具有抗增殖的作用，它還可能有助于伊馬替尼對白血病細胞發揮作用。

2.5在漿細胞疾病中的進展

在多發性骨髓瘤和漿細胞瘤中，SPARC基因是上調的[10]。體液SPARC在多發性骨髓瘤（MM）中的表達水平異常，在疾病的晚期時總體趨勢是下降的。SPARC的表現規律似乎不是腫瘤負荷標記物，而是多發骨髓瘤的陽性表型。

綜上所述，SPARC在惡性血液病，如AML、CML、MDS-5q-等部分亞型中發揮抗腫瘤作用，在其發病時表現為表達水平下降；而在漿細胞疾病中恰好相反，在其它亞型的功能表現及具體作用機制尚待進一步研究。

參考文獻

[1]Brune K， Hong SM， Li A， Yachida S， Abe T， Griffith M， et al. Genetic and epigenetic alterations of familial pancreatic cancers[J]. Cancer Epidemiol Biomarker Prev， 2008，（17）： 3536-

3542

[2]Chlenski A， Guerrero LJ， Peddinti R， Spitz JA， Leonhardt PT， Yang Q， Tian Y， Salwen HR， Cohn SL： Anti-angiogenic SPARC peptides inhibit progression of neuroblastoma tumors. Mol Cancer 2010， 9：138.

[3]Nie J， Sage EH. SPARC inhibits adipogenesis by its enhancement of beta-catenin signaling[J]. J Biol Chem， 2009，284：1279-1290

[4]Alexandre Chlenski，Susan L. Cohn.Modulation of matrix remodeling by SPARC in neoplastic progression[J].Seminars in Cell & Developmental Biology，2010， 21：55–65

[5]Zhen Luo， Pan Luo，YanYu， Qian Zhao， Xiuhua Zhao， and Lamei Cheng.SPARC promotes the development of erythroid progenitors[J].Experimental Hematology 2012；40：828–836.

[6]Lehmann S， OKelly J， Raynaud S， Funk SE， Sage EH， Koeffler HP.Common deleted genes in the 5q- syndrome： thrombocytopenia and reduced erythroid colony formation in SPARC null mice. Leukemia.2007；21：1931–1936

[7]Pellagatti A， Jadersten M， Forsblom AM， Cattan H， Christensson B，Emanuelsson EK， Merup M， Nilsson L， Samuelsson J， Sander B，et al：Lenalidomide inhibits the malignant clone and up-regulates the SPARC gene mapping to the commonly deleted region in 5q- syndrome patients.Proc Natl Acad Sci USA2007，104（27）：11406–11411.

[8]JF DiMartino， NJ Lacayo， M Varadi，L Li， C Saraiya， Y Ravindranath，R Yu， BI Sikic， SC Raimondi and GV Dahl.Low or absent SPARC expression in acute myeloid leukemia with MLL rearrangements is associated with sensitivity to growth inhibition by exogenous SPARC protein.Leukemia （2006） 20， 426–432.

[9]Cesarina Giallongo， Piera La Cava，et al. SPARC expression in CML is associated to imatinib treatment and to inhibition of leukemia cell proliferation.BMC Cancer 2013，13：60

[10]Hedvat CV， Comenzo RL， Teruya-Feldstein J， Olshen AB， Ely SA， Osman K，Zhang Y， Kalakonda N， Nimer SD：Insights into extramedullary tumour cell growth revealed by expression profiling of human plasmacytomas and multiple myeloma.Br J Haematol 2003，122（5）：728–744