成人噬血細胞綜合征肝損傷臨床特點分析

呂颯，于雙杰，畢京峰，耿華，陳黎明

成人噬血細胞綜合征肝損傷臨床特點分析

呂颯，于雙杰，畢京峰，耿華，陳黎明

目的研究成人噬血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome,HPS）患者肝損傷的臨床特點。方法對33例成人HPS患者的病因、臨床特點及實驗室結果進行分析。結果33例中，病因與感染相關17例（51.5%），與非感染相關8例（24.2%），另有8例（24.2%）未找到原發病。16例死亡，病死率為48.5%。所有患者均有不同程度肝損傷，突出表現為LDH和AST明顯升高，ALB明顯下降，TBIL升高以DBIL為主，并伴有不同程度的PA下降。但在死亡組和存活組間只有TBIL和PA差異有統計學意義［TBIL（307.3±182.2）μmol/L vs（137.0±153.7）μmol/L，P=0.013；PA（44.5±18.8）%vs（64.9±19.1）%，P= 0.004］。結論肝損傷是HPS常見的器官損害，肝損傷程度可能與預后相關。

淋巴組織細胞增多癥，噬血細胞性；肝疾??；疾病特征；預后；成年人

噬血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome, HPS）又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH），是一種單核巨噬細胞系統的反應增生性疾病，其主要臨床表現為持續發熱、肝脾大、全血細胞減少、脂類代謝異常、凝血障礙以及組織細胞吞噬自身血細胞。HPS病情進展迅速，臨床表現多樣，若不能及時救治預后很差，病死率在50%以上[1]。此類患者通常伴發明顯肝功能異常，且在發病初期難以明確診斷，很多患者被收治在肝病科。因此，全面了解HPS肝損傷的臨床特點及高病死率的影響因素，有利于提高臨床醫生的診治能力。為此，我們回顧性分析了解放軍第三○二醫院收治的33例HPS患者的臨床資料，以研究其肝損傷特點。

1 對象與方法

1.1 對象選擇2008年1月—2013年6月在解放軍第三○二醫院診治的HPS患者33例，其中男19例，女14例，年齡40（18～67）歲。

1.2 HPS診斷標準采用HLH-2004診斷標準[1]，符合下列1條即可診斷：①家族性/已知遺傳缺陷；②臨床和實驗室標準（符合以下8條中的5條），包括發熱；脾大；全血細胞減少，累及≥2個細胞系，HGB＜90 g/L，PLT＜100×109/L，中性粒細胞＜1.0× 109/L；高甘油三脂血癥和（或）低纖維蛋白原血癥，甘油三脂≥3.0mmol/L（或≥265mg/L），纖維蛋白原≤1.5 g/L；鐵蛋白≥500μg/L；骨髓、脾或淋巴結活體組織檢查有吞噬血細胞現象；sCD25（或sIL-2R）水平明顯升高；自然殺傷細胞（naturalkiller cells, NK細胞）活性降低或缺乏。

1.3 研究方法詳細采集病歷資料，對所有患者的病因、臨床表現、化驗及檢查結果進行總結和分析。

1.4 統計學處理應用SAS 9.1軟件對資料進行統計分析。2組間性別等計數資料比較用四格表χ2檢驗，2組間計量資料比較用秩和檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況所有患者均是以“發熱伴肝損傷”為主訴入院。發熱多呈持續性不規則中高度發熱，體溫38.5℃以上者31例（93.9%），波動于38～42℃。脾大28例（84.8%），淺表淋巴結腫大19例（57.6%），皮疹11例（33.3%），腹水12例（36.4%）。血象以兩系以上減少為多，僅一系減少者3例（9.1%），兩系減少者17例（51.5%），三系減少者13例（39.4%）。符合HLH-2004診斷標準的中性粒細胞＜1.0×109/L者16例（48.5%），HGB＜90 g/L者28例（84.8%），PLT＜100×109/L者31例（93.9%），以PLT降低最為明顯。所有33例均行骨髓細胞學檢查至少1次，26例（78.8%）骨髓中可見噬血現象。因我院臨床檢驗醫學中心無法檢測sCD25水平和NK細胞活性，有3例的血樣本送至外院檢測，結果均為sCD25水平明顯升高和NK細胞活性明顯下降。

2.2 病因在33例的病因中，與感染相關17例（51.5%），其中Epstein-Barr病毒（Epstein-Barr virus,EBV）感染9例（27.3%），為主要病因。此外，巨細胞病毒（cytomegalovirus,CMV）感染5例（15.2%），布魯菌感染2例（6.1%），單純皰疹病毒感染1例（3.0%）。在與非感染相關的病因中，與淋巴瘤相關4例（12.1%），與藥物相關3例（9.1%），與自身免疫性疾病相關1例（3.0%），還有8例（24.2%）未找到原發?。ū?）。

表1 33例HPS病因和死亡情況Table 1 Etiology and mortality in 33 HPS patients

2.3 轉歸33例中16例死亡或因治療無效自動出院后死亡，病死率為48.5%。17例與感染相關患者中死亡8例。不同病因的患者死亡例數見表1。直接導致死亡的原因為：感染性休克（2例）、呼吸衰竭（1例）、彌散性血管內凝血（1例）、腦水腫腦疝（3例）和多臟器功能衰竭（6例），還有3例為家屬放棄治療出院后死亡。

2.4 肝功能改變情況所有患者均有不同程度的肝損傷，突出表現為LDH和AST明顯升高，ALB明顯下降，TBIL升高以DBIL為主，并伴有不同程度的PA下降（表2）。

表2 33例HPS肝功能指標Table 2 Liver function parameters of 33 HPS patients

2.5 不同轉歸患者主要臨床指標比較經過治療，33例中16例死亡（死亡組），17例存活（存活組）。2組在TBIL上升和PA下降程度方面差異有統計學意義（P＜0.05），而在病因、性別、年齡、肝脾大、皮疹、淋巴結腫大、血常規三系減少程度、鐵蛋白、甘油三酯血癥、纖維蛋白原、ALT和AST方面差異無統計學意義（表3）。

表3 HPS患者不同轉歸組的主要臨床指標比較（±s）Table 3 Comparison of major clinical indicators between the non-survivor group and the survivor group(±s)

表3 HPS患者不同轉歸組的主要臨床指標比較（±s）Table 3 Comparison of major clinical indicators between the non-survivor group and the survivor group(±s)

項目死亡組（n=16）存活組（n=17）Z/χ2值P值性別（男/女）（例）8/811/60.730（χ2）0.393年齡（歲）38±1341±16-0.6310.528最高體溫（℃）39.3±0.539.9±0.8-2.0020.052病毒感染（例）870.259（χ）20.611中性粒細胞（×109/L）2.01±1.811.04±1.070.6030.109 HGB（g/L）71.0±25.482.6±16.6-1.8020.072 PLT（×109/L）36.1±32.426.2±27.30.7750.438 ALT（U/L）544±421535±6640.5580.578 AST（U/L）1011±1099488±5881.2790.201 LDH（U/L）1987.2±2176.4973.0±809.01.9270.054 TBIL（μmol/L）307.3±182.2137.0±153.72.4860.013 ALB（g/L）23.2±4.324.7±4.0-0.7230.470 PA（%）44.5±18.864.9±19.1-2.6670.004鐵蛋白（ng/m l）1 928.0±287.81851.1±420.30.5780.564甘油三酯（mmol/L）3.82±2.293.56±2.130.7530.482纖維蛋白原（g/L）1.21±0.431.65±0.72-1.7300.084

3 討論

HPS不是一種獨立的疾病，而是一組臨床綜合征。許多因素可以引起HPS，感染性因素包括EBV、CMV、HIV、布魯菌、真菌等，非感染因素包括血液系統腫瘤、自身免疫性疾病（如系統性紅斑狼瘡）、藥物等。許多研究都表明EBV感染可能是HPS的重要病因之一[1-3]，這與我們的研究結果一致，提示在臨床中如發現有EBV感染造成肝損傷的患者，一定要注意血常規的變化，以便早期發現是否有發生HPS的可能。

HPS的主要病理學特征是大量T淋巴細胞和巨噬細胞浸潤組織器官[4]，包括肝、脾、淋巴結、骨髓和中樞神經系統等，引起肝脾大，同時還能產生大量的細胞因子如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素（interleukin,IL）-10、IL-6和IL-18，甚至“細胞因子風暴”，造成組織損傷，引起肝功能異常[5-7]。美國血液學會HLH-2009診斷意見就提出肝損傷可作為診斷的重要指標之一[8]，并有學者指出肝功能指標正常的患者診斷HPS應更為慎重[9]。

但是這種肝功能異常與我們平時常見的嗜肝病毒引起的肝損傷有什么區別呢？我們在研究中發現，HPS的肝損傷呈現明顯的“兩高一低”，即酶學指標的升高、膽紅素的升高和合成功能的明顯下降，其中尤其突出的是LDH和AST明顯升高，這是區別于其他肝損傷的主要特點。本研究中，93.9%的患者出現LDH明顯升高，而且中位數達到1 036.0 U/L，100%的患者出現AST明顯升高，中位數達到256.0 U/L，而ALT升高反而顯得不是特別突出。LDH是糖酵解途徑中的一種重要酶，廣泛存在于心肌、肝臟、骨骼肌、腎臟和紅細胞中，因此特異性不高。但它是細胞代謝非常敏感的指標，提示缺氧、無氧酵解、活性狀態和惡性轉化。其水平變化很大程度上可以反映富含LDH細胞的增殖、代謝等生物學性狀以及疾病的嚴重程度。在我們的研究中沒有發現患者有心肌、骨骼肌和腎臟受損的表現，推斷LDH水平升高可能與肝細胞明顯受損和破壞的紅細胞釋放有關。因此，對有發熱伴肝損傷的患者應注意LDH的變化，警惕HPS的發生。

本研究中HPS的病死率為48.5%，與對成人患者的其他研究報道結果基本一致[3，8]。許多研究都對HPS的預后進行了分析，認為高齡、PLT降低、貧血、高鐵蛋白水平、EBV感染等與預后有顯著相關性[10-12]。本研究通過統計分析發現，死亡組和存活組患者在PA下降（P=0.004）和TBIL升高（P= 0.013）方面差異有統計學意義。這二項指標也是判斷肝損傷嚴重程度甚至肝衰竭的重要指標，表明肝損傷的嚴重程度與預后可能有顯著關系。HPS的治療目前公認為HLH-2004方案[1]，包括早期治療和維持治療兩個階段。早期治療即應用地塞米松┼依托泊苷（VP-16）┼環孢素，需要1～8周時間。對于高危和難治性HPS可以采用異體骨髓移植，但是風險大，病死率高[13]。本研究中的患者均是以“發熱伴肝損傷”為主訴入院，部分患者曾經在多家醫院消化科或感染科就診但診斷不清而來我院，待診斷明確時已經出現肝衰竭，失去了救治的機會。因此，對于發熱伴肝損傷且血象出現明顯改變的患者，應早期考慮HPS的可能，為進一步針對HPS進行化療和激素治療提供機會。

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（2014-05-27收稿 2014-06-22修回）

（責任編委 張玲霞 本文編輯 王姝）

Clinical features of liver injury in adult patientsw ith hemophagocytic syndrome

LüSa,YU Shuang-jie,BIJing-feng,GENG Hua,CHEN Li-ming*
Liver Disease Research Center for Biological Therapy,302 Hospital of PLA,Beijing 100039,China
*Corresponding author,E-mail:mh160@sina.cn

Objective To investigate the clinical features of liver injury in adult patients with hemophagocytic syndrome (HPS).M ethods The etiology,clinical features and laboratory findings of 33 adult patients with HPS were analyzed retrospectively.Results Among 33 patients,the etiology related to infections was found in 17(51.5%)patients,the etiology related to noninfections was found in 8(24.2%)patients,and no underlying disease was found in 8(24.2%)patients.Sixteen patients died, with the mortality rate of 48.5%.Different degrees of liver injury were observed in all the patients,manifested by an obvious increase in the activity of LDH and AST level and an obvious decline in ALB level,as well as an increase in TBIL level,mainly in DBIL,and a different degree of decrease in PA.However,only TBIL and PA were significantly different between the non-survivor group and the survivor group(TBIL 307.3±182.2μmol/L vs 137.0±153.7μmol/L,P=0.013;PA 44.5%±18.8%vs 64.9%±19.1%, P=0.004).Conclusions Liver injury is a common organ damage in HPS patients,and the degree of liver injury may be related to the prognosis.

lymphohistiocytosis,hemophagocytic;liver diseases;disease attributes;prognosis;adult

R551.12

A

1007-8134(2014)04-0216-03

解放軍第三○二醫院院長創新基金（YNKT2012015）

100039北京，解放軍第三○二醫院肝病生物治療中心（呂颯、于雙杰、耿華、陳黎明），新藥臨床實驗中心（畢京峰）

陳黎明，E-mail:mh160@sina.cn