FibroScan對恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝硬化的療效評價

紀冬，邵清，李冰，李梵，王春艷，陳松海，陳國鳳

FibroScan對恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝硬化的療效評價

紀冬，邵清，李冰，李梵，王春艷，陳松海，陳國鳳

目的評價瞬時彈性掃描（FibroScan）動態監測恩替卡韋（ETV）治療慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）肝硬化過程中肝纖維化改善的作用。方法選擇我院收治的CHB肝硬化患者352例，所有患者均接受ETV（初治患者或阿德福韋酯耐藥患者0.5mg/d，拉米夫定耐藥患者1.0mg/d）抗病毒治療。進行定期隨訪，隨訪時間不短于3年。每3～6個月進行肝臟硬度測量（FibroScan）及生化學、病毒學指標檢測，觀察臨床療效。結果經過至少3年的抗病毒治療，87.8%（309/352）的患者獲得病毒學應答（HBV DNA＜40 IU/ml），基線及治療3年時肝臟硬度值分別為30.8（17.3，46.4）kPa和18.6（12.0，27.9）kPa，差異有統計學意義（P=0.000）。9.7%（34/352）的患者由于各種原因發生病毒學突破（HBV DNA高于治療過程中最低點1 log10IU/ml以上），其肝臟硬度值、ALT和TBIL均顯著高于基線水平（P＜0.01）。結論FibroScan在CHB肝硬化患者長期抗病毒過程中可動態監測肝纖維化的變化，FibroScan檢測可作為肝臟活體組織檢查可靠的替代方法。

彈性顯像技術；乙型肝炎；肝硬化；抗病毒藥

肝纖維化是各種肝損傷因素致肝內彌漫性細胞外基質成分過度沉積的病理過程，是各種肝臟疾病發展的最終共同途徑，在我國多由HBV感染導致[1]。瞬時彈性掃描（FibroScan）通過測定肝臟瞬時彈性圖譜來反映肝實質硬度。當肝組織出現纖維化病理改變時，FibroScan可評估肝纖維化的程度并進行定量分級，其特點是無創、快速、可重復、客觀，具有廣闊的臨床應用前景[2-5]。慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）治療的總體目標是最大限度長期抑制HBV復制，以減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化程度，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、肝細胞癌及其并發癥的發生。核苷（酸）類藥物是目前廣泛應用的抗HBV藥物，具有較強的HBV抑制能力和較少的不良反應，其中恩替卡韋（ETV）效果最強，且具有高耐藥基因屏障，是目前治療CHB的一線用藥。研究認為肝纖維化早期乃至后期都可以發生逆轉[6-8]，本研究通過FibroScan觀察ETV長期治療對CHB患者肝纖維化的改善情況，為臨床治療提供參考資料。

1 對象與方法

1.1 對象選擇就診于我院的CHB肝硬化患者352例，年齡18～65歲。肝硬化診斷標準參照《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[9]。患者為符合抗病毒治療指征（HBV DNA＞103IU/ml）的初治患者，或既往有抗病毒治療史，因各種原因換為ETV治療者。其中基線時代償期肝硬化281例，基線時失代償期肝硬化71例。排除合并其他病毒性、酒精性、藥物性及自身免疫性肝炎等情況。

1.2 治療方案352例均接受ETV治療，其中161例初治患者和66例阿德福韋酯耐藥患者的劑量為0.5 mg/d，125例拉米夫定耐藥患者的劑量為1.0mg/d。進行定期隨訪，隨訪時間不短于3年。所有患者每隔3～6個月進行肝臟硬度測量（FibroScan）及生化學和病毒學指標檢測，以觀察臨床療效。

1.3 觀察指標觀察內容包括病史、體格檢查、HBV相關免疫學指標、HBV DNA定量、生化指標和FibroScan測定肝臟硬度值（kPa）。病毒學應答定義為經ETV治療后HBVDNA＜40 IU/ml（羅氏COBAS Taqman檢測系統），病毒學突破定義為在ETV治療過程中HBV DNA高于治療過程中最低點1 log10IU/ml以上。

1.4 統計學處理采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。計量資料呈正態分布者用±s表示，呈非正態分布者用四分位數［Q2（Q1,Q3）］表示。同組治療前后比較用自身配對t檢驗或Wilcoxon符號秩檢驗。2組肝臟硬度構成比比較用Kruskal-Wallis檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況本研究共納入患者352例，其中男287例，女65例，年齡18～65（46.8±8.7）歲，中位數47.3歲。基線時ALT為（95.1±178.3）U/L，TBIL為（37.0±50.2）μmol/L，肝臟硬度值為30.8（17.3，46.4）kPa。29例行肝臟活體組織檢查（肝活檢）確診肝硬化，其肝臟硬度值＞19.8 kPa，與肝活檢診斷結果一致。所有患者均符合肝硬化診斷標準以及抗病毒治療適應證。

2.2 療效評價指標的動態變化所有入組患者每6個月隨訪1次，檢查結果表明ALT、AST、TBIL以及肝臟硬度值均逐漸下降（圖1～3）。

2.3 肝組織學改善情況經過至少3年的治療，87.8%（309/352）的患者獲得病毒學應答（HBV DNA＜40 IU/ml），基線及治療3年時肝臟硬度值分別為30.8（17.3，46.4）kPa和18.6（12.0，27.9）kPa，肝臟硬度值中位數明顯下降（Wilcoxon符號秩檢驗，W=1 596.000，P=0.000）。

圖1 352例治療過程中轉氨酶的動態變化Figure 1 Dynam icmonitoring of am inotransferases in 352 patients during 3-year treatment

圖3 352例治療過程中肝臟硬度值的動態變化Figure 3 Dynam ic monitoring of the value of liver stiffnessmeasurement in 352 patients during 3-year treatment

將患者肝臟硬度分為以下4個等級：＜10.0 kPa、10.0～kPa、18.0～kPa和30.0～kPa，治療前各等級患者構成比分別為9.9%、22.7%、23.3%和44.0%，治療后分別為41.5%、34.4%、11.4%和12.8%。由此可見，治療后肝臟硬度值≥30.0 kPa患者比例明顯下降，＜18 kPa患者比例明顯上升（Kruskal-Wallis檢驗，W=29.139，P=0.000），表明治療3年后患者肝纖維化程度較基線水平明顯減輕（圖4）。

2.4 病毒學突破對療效的影響9.7%（34/352）的患者由于各種原因發生病毒學突破（HBV DNA高于治療過程中最低點1 log10IU/ml以上），他們的肝臟硬度值、ALT和TBIL均顯著高于基線水平（P＜0.01）。見表1。

圖4 治療3年前后不同肝臟硬度等級患者構成比Figure 4 Proportions of patients w ith different grades of liver stiffness value before and after 3-year treatment

表1 34例病毒學突破患者治療前后各指標變化Table 1 Changes of the indicators in 34 patients w ith virological breakthrough before and after treatment

3 討論

全球約有4億慢性HBV感染者，30%發展為致死性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細胞癌。在慢性感染的發展過程中，血清病毒負荷量是一個至關重要的因素，HBV DNA高水平患者肝硬化或肝細胞癌發病率明顯增加，因此CHB的抗病毒治療尤為重要[10-11]。ETV目前已廣泛應用于臨床，大量研究均顯示ETV可以強效抑制病毒復制，降低肝功能失代償率[12-13]。但目前研究對象仍主要集中于慢性肝炎階段患者，對于肝硬化患者的研究較少，或者入選病例數較少。本研究聚焦于ETV長期治療過程中應用FibroScan動態觀察肝硬化患者肝纖維化的改善情況。結果顯示經過至少3年的治療，87.8%（309/352）的肝硬化患者獲得病毒學應答（HBV DNA＜40 IU/ml），他們的肝臟硬度值中位數明顯下降，肝臟硬度等級構成比明顯改善，提示ETV抗病毒治療可以改善肝硬化患者肝組織的纖維化程度，從而達到延緩疾病進展，改善生活質量，延長生存時間的治療目的。

FibroScan操作簡單、無創傷，更易得到醫生和患者的認可和接受。大量研究表明，FibroScan不僅可以判斷CHB患者肝纖維化程度以及是否存在肝硬化，而且還可以動態監測肝纖維化變化過程，以彌補肝活檢的不足[14-15]。本研究結果表明，發生病毒學突破時，患者肝臟硬度值均有所上升，提示FibroScan可以動態監測患者治療效果，相對于肝活檢更加方便、簡單，患者認可程度高，有助于及時明確病情，調整治療方案。

總之，ETV能夠強效持久抑制病毒，并具有高耐藥基因屏障，耐藥率極低，為長期有效抑制病毒復制、減輕患者的肝臟炎癥、逆轉肝纖維化、改善肝臟組織學癥狀，從而實現遠期治療目標，提供了“雙重保護”。FibroScan在長期抗病毒過程中可動態監測患者肝組織學的變化，對于肝硬化患者及不愿意接受肝活檢的患者尤為重要，為治療策略的制定及調整提供了動態、詳細的預測信息及證據。

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（2014-01-09收稿 2014-04-14修回）

（責任編委 張玲霞 本文編輯 王姝）

Assessment of FibroScan on the therapeutic efficacy of entecavir treatment in cirrhotic patientsw ith chronic hepatitis B

JIDong,SHAO Qing,LIBing,LIFan,WANG Chun-yan,CHEN Song-hai,CHEN Guo-feng*
Liver Fibrosis Diagnosis and Treatment Center,302 Hospital of PLA,Beijing 100039,China
*Corresponding author,E-mail:bjchen302@gmail.com

Objective To assess the usefulness of transient elastography(FibroScan)in dynamicallymonitoring the improvement of liver fibrosis in cirrhotic patients with chronic hepatitis B(CHB)receiving entecavir(ETV)treatment.M ethods A total of 352 cirrhotic patientswith CHB treated in our hospital were enrolled in the study.All the patients were administrated with ETV(0.5 mg/d for naive or adefovir dipivoxil-resistant patients,and 1.0 mg/d for lamivudine-resistant patients).A follow-up was conducted over a 3-year period.Liver stiffnesswasmeasured by using FibroScan,and biochemical and virological examinationswere conducted every 3-6 months,so that the clinical efficacy was observed.Results After 3-year ETV treatment,87.8%(309/352)of the patients achieved virological response(defined as HBV DNA＜40 IU/m l).The values of liver stiffness measurement at baseline and 3-year treatment were 30.8(17.3,46.4)kPa and 18.6(12.0,27.9)kPa,respectively,and the difference was significant(P=0.000).Of 352 patients,34(9.7%)underwent virological breakthrough(defined as an increase of≥1 log10IU/ml in HBV DNA from nadir during the treatment)due to various reasons,and the values of liver stiffnessmeasurement and the levels of ALT and TBIL were significantly higher than those at baseline(P＜0.01).Conclusions FibroScan is useful for dynamically monitoring the changes in the severity of liver fibrosis in cirrhotic patientswith CHB during antiviral treatment,and FibroScan examination can be considered as a credible alternative to liver biopsy.

elasticity imaging techniques;hepatitis B;liver cirrhosis;antiviral agents

R445.1；R521.62

A

1007-8134(2014)04-0213-03

北京市自然科學基金資助項目（7122177）

100039北京，解放軍第三○二醫院肝纖維化診療中心（紀冬、邵清、李冰、李梵、王春艷、陳松海、陳國鳳）

陳國鳳，E-mail:bjchen302@gmail.com