HBV相關性腎炎的抗病毒治療研究進展

肖銀宗，黃燕，周巧玲，范學工

HBV相關性腎炎的抗病毒治療研究進展

肖銀宗，黃燕，周巧玲，范學工

HBV相關性腎炎（HBV-associated glomerulonephritis,HBV-GN）是HBV慢性感染最常見的肝外表現之一，主要表現為免疫復合物介導的腎小球疾病。這類患者情況特殊、病情復雜，通常須進行針對性的抗病毒治療，故及時把握治療時機以及正確選用抗病毒藥物對HBV-GN治療極為關鍵，但迄今為止仍無規范統一的治療策略。本綜述參考國內外最新信息，對HBV-GN的抗病毒治療研究進展以及各抗病毒藥物的療效、安全性等進行總結，以期為臨床決策提供參考。

乙型肝炎病毒；腎小球腎炎；抗病毒藥

HBV感染后可侵犯全身多個器官和組織，腎小球損傷是HBV慢性感染后最常見的肝外表現之一，被認為是免疫復合物介導的腎小球腎病，稱為HBV相關性腎炎（HBV-associated glomerulonephritis,HBV-GN）。自1971年Combes等[1]第一次報道該病后，HBV-GN開始被認識。時至今日，HBV-GN的發病機制仍未闡明，診斷與治療方面也暫無規范，但隨著研究不斷進展，目前普遍認為HBV的清除（無論是自發緩解還是通過抗病毒治療）可以在一定程度上緩解疾病癥狀及改善預后。故本文基于HBV-GN基本特點，綜合不同抗病毒藥物治療該病的文獻資料，對HBV-GN的抗病毒治療研究進行總結，以供臨床參考。

1 HBV-GN的基本特點

1.1 流行病學全球有約三分之一的人口既往或現癥感染HBV，有3.5億～4億慢性HBsAg攜帶者，約16%的感染者存在肝外表現，其中3%表現為HBV-GN[2]。世界范圍內HBV-GN的發病率并無明確數據，但基本與HBV感染在各國的發生率相平行[3]。我國是HBV感染高發區，最近流行病學資料顯示人群中HBV攜帶率達7.18%[4]，HBV-GN發病率相對較高，多見于兒童及成年男性，男女比例約為2.4∶1[5]。

1.2 發病機制HBV-GN發病機制復雜，但目前尚未完全清楚。可能的機制及影響因素如下：①免疫復合物介導，包括循環免疫復合物和原位免疫復合物2種途徑介導的Ⅲ型超敏反應及HBV相關抗原介導的Ⅱ型超敏反應。②HBV直接感染腎臟靶細胞并原位表達HBV相關抗原誘導的自身免疫。③HBV感染后的免疫缺陷及免疫耐受。④遺傳因素。有資料顯示與人類白細胞抗原Ⅱ類和Ⅲ類基因有關[6]。

1.3 病理類型、臨床特點與診斷HBV-GN的腎臟病理類型多種多樣，其中以膜性腎?。╩embranous nephropathy,MN）最多見。我國成人患者多以腎病綜合征表現為主，常以浮腫、輕至中度蛋白尿為首發表現，部分可進展為急性腎衰竭。與兒童患者有較高的自發緩解率不同，30%的成人HBV-GN患者可進展為終末期腎?。╡nd stage renaldisease,ESRD）。出現HBeAg消失和HBeAb血清學轉換與蛋白尿消失關系密切，相反，病毒未得到有效清除的患者則更易進展為ESRD[7]。HBV-GN的診斷主要依托于HBV血清標志物陽性以及腎臟活體組織檢查（腎活檢）發現HBV抗原，但目前國內外尚無統一診斷標準，大部分病例報道將腎活檢發現HBV抗原作為必要條件。

2 HBV-GN的抗病毒治療指征

參考最新歐洲肝臟研究學會（European Association for the Study of the Liver,EASL）對慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）治療實踐指南[8]、改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease:ImprovingGlobal Outcomes,KDIGO）對腎小球腎炎的治療實踐指南[9]及國內外研究資料，HBV-GN與CHB抗病毒治療的總體思路一致，不同之處在于HBV-GN治療須明確二點：①HBV-GN患者有腎臟受損；②HBV-GN患者治療過程中多需要免疫抑制劑控制癥狀，而免疫狀態改變可能導致HBV再激活。這二點特殊性讓HBV-GN的治療在治療指征、藥物選擇及監測隨訪方面與普通CHB患者的抗病毒治療稍有差異。

HBV-GN治療前評估可輔助診斷及指導治療，評估內容宜包括以下方面：①血清HBV標志物及HBV DNA水平；②肝病損傷嚴重程度，如肝功能、血常規、凝血酶原時間和肝臟超聲檢查結果；③腎病損傷相關指標，如腎功能、24 h尿蛋白定量、腎活檢結果等；④排除引起繼發性腎小球腎炎及肝炎的其他因素，包括可能合并的其他病毒感染；⑤年齡、健康狀況、肝細胞癌或肝硬化家族史等其他方面。

對一些腎病損傷癥狀突出但未達到普通CHB抗病毒治療指征的HBV-GN患者是否進行抗病毒治療，是臨床實踐中常須考慮的問題。考慮到HBV感染是HBV-GN患者腎損傷的主要致病因素，且臨床治療中該類患者常須用免疫抑制劑，故EASL和我國學者推薦HBV DNA陽性及血清HBV抗原陽性的HBV-GN患者即使未達到抗病毒治療指征也進行抗病毒治療，對須使用免疫抑制劑的患者推薦抗病毒藥物早于免疫抑制劑前2周使用為宜，最晚不遲于免疫抑制劑使用當天[8-10]。對有病史或血清學證據提示既往感染（HBsAg陰性/HBcAb陽性以及HBV DNA陰性）的患者是否預防性使用抗病毒藥物，還缺乏足夠的臨床證據，建議更加密切監測HBV DNA及HBsAg，一旦出現HBV再激活則須緊急進行抗病毒治療。筆者建議的治療流程見圖1。

3 HBV-GN抗病毒藥物的臨床研究

用于治療CHB的抗病毒藥物主要包括干擾素（interferon,IFN）［IFNα和聚乙二醇IFN（pegylated IFN,Peg-IFN）α］以及核苷（酸）類藥物［拉米夫定（LAM）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定、阿德福韋酯和替諾福韋酯］。理論上這些藥物均能用于HBV-GN的治療，但僅IFNα、LAM和ETV有可參考的臨床報道。

圖1 HBV-GN抗病毒治療流程圖Figure 1 Proposed algorithm of antiviral therapy for pa-tientsw ith HBV-GN

3.1 IFNαIFNα治療HBV-GN的臨床資料主要來自兒童病例。早期我國一項隨機臨床試驗納入了40例激素治療無效的MN型HBV-GN（HBVMN）兒童，隨機將其分為2組，分別接受IFNα治療和支持治療。在治療第3個月IFNα治療組全部患兒蛋白尿緩解，而對照組仍有50%的患兒有嚴重蛋白尿，且在治療第12個月，對照組40%的患兒蛋白尿仍無緩解，60%的患兒頻繁復發[12]。在另一項隨機試驗中，24例診斷為HBV-MN的非洲兒童接受IFNα-2b治療16周，治療結束后治療組全部患兒蛋白尿緩解，而對照組無患兒出現蛋白尿緩解[13]。我國一項納入72例HBV-GN患者的meta分析顯示，IFN治療該病蛋白尿的總緩解率為53%，OR值為6.358，95%可信區間為（3.033，13.330），提示IFN治療可控制HBV-GN患者的蛋白尿[14]。除早期一些IFN治療HBV-GN的病例報道[15-17]外，近年來臨床資料較少，且多為個案報道[18-19]。Pipili等[20]認為對于年輕的HBV-GN患者，在排除失代償性肝硬化、自身免疫性疾病、嚴重抑郁等精神疾病后，可使用Peg-IFNα單藥治療。但實際使用時由于患者的耐受性差、抗病毒效果不佳、易引起移植腎的排斥反應等原因，目前臨床上已較少使用，取而代之的是更為安全有效的核苷（酸）類藥物。

3.2 核苷（酸）類抗病毒藥物

3.2.1 LAM LAM是最先上市的口服抗HBV藥物，在過去幾年有一些LAM治療HBV-GN的小樣本非隨機對照試驗研究。Tang等[21]的一項納入22例患者的臨床研究有一定參考價值。該試驗納入10例以腎病綜合征表現為主的成人HBV-MN患者，給予LAM，100mg/d，口服12個月，對照組選擇了LAM上市前12例確診為HBV-MN而無使用抗病毒藥物史的患者。研究發現抗病毒治療組在治療第6、12個月蛋白尿的緩解率分別為40%和60%，而對照組1年內蛋白尿均未緩解，抗病毒治療組和對照組的累積3年腎存活率（以ESRD作為終點）分別為100%和58%（P=0.024）。此外，也有一些運用LAM治療不同病理類型HBV-GN（如膜增生性腎小球腎炎、局灶節段性腎小球硬化癥、IgA腎病等）的病例報道[22-26]，對于抑制HBV DNA以及緩解蛋白尿LAM均有良好的療效，但大部分病例的長期隨訪資料不詳。綜合近年資料，LAM對HBV-GN治療效果肯定，但考慮到累積耐藥風險高，該藥也在HBV-GN治療中淪為二線抗病毒藥。

3.2.2 ETV ETV是目前CHB患者抗病毒治療的一線藥，隨著使用經驗的成熟，近年來已逐漸應用于HBV-GN的治療，但文獻仍局限于一些個案報道[27-28]。Sun等[29]報道了一組10例成人HBV-MN患者，2例接受ETV治療，4例接受LAM治療（其中2例出現YMDD變異而加用阿德福韋酯或換用克拉夫定），其余4例僅接受對癥支持治療，接受ETV治療者分別在第6、19個月達到蛋白尿完全緩解，相對早于該組接受其他方法的治療者。我國近年3項病例數分別為25、28、30例的臨床試驗顯示，使用ETV治療HBV-GN可顯著降低尿蛋白，升高ALB，緩解腎病綜合征的臨床癥狀，治療3個月總有效率分別為84.00%、82.14%和83.33%，治療6個月總有效率分別為92.00%、96.43%和90.00%（治療前后差異有統計學意義）[30-32]。部分小樣本隨機對照試驗也顯示ETV用于治療HBV-GN在總有效率及降低尿蛋白、降低病毒量、改善肝功能方面均優于未治療組[33-35]，但目前暫無設計良好的大樣本對照研究。

3.2.3 替比夫定一項評估長期使用替比夫定療效與安全性的試驗發現其具有保護腎功能的作用，該試驗74%的患者（165/223）經過4年治療后腎小球濾過率明顯升高（從60～90 ml/min/1.73m2升高至＞90 ml/min/1.73m2）[36-37]。替比夫定用于HBV-GN治療的臨床資料較為缺乏，其對HBVGN的抗病毒療效及腎損傷癥狀緩解效果須待進一步探究。

3.2.4 阿德福韋酯和替諾福韋酯在HBV-GN的治療中使用阿德福韋酯或替諾福韋酯的資料極少。近年一些病例報道顯示，在對LAM耐藥后加用阿德福韋酯對抑制病毒以及降低尿蛋白有肯定效果[29，38]，但長期隨訪資料不明確。Das等[22]報道了1例24歲男性患者，經腎活檢確診為HBV-MN，使用LAM聯合替諾福韋酯治療后有效緩解了蛋白尿，腎功能減退的速度減慢，并且降壓藥的使用量減少，但患者因膽囊炎手術停止抗病毒治療后最終出現腎功能惡化而須進行透析治療。雖然在普通CHB人群中，常規劑量的阿德福韋酯和替諾福韋酯是安全的，但阿德福韋酯和替諾福韋酯可在腎小管上皮細胞中聚集，影響腎小管的重吸收和分泌功能，對腎功能有潛在影響[39]。已有CHB患者使用阿德福韋酯或替諾福韋酯后發生血清肌酐升高、低磷血癥和Fanconi綜合征的報道[40-42]。因此，對HBV-GN患者使用阿德福韋酯或替諾福韋酯的有效性和安全性有待更多的臨床資料證實。

4 HBV-GN抗病毒治療的策略

4.1 用藥原則和方法目前HBV-GN抗病毒治療方案的選擇多以核苷（酸）類藥物為主，綜合高效、低耐藥、對腎功能影響小的選藥原則，在現有資料下建議優先考慮ETV，如患者出現腎損傷，阿德福韋酯和替諾福韋酯則須慎重使用。根據最新KDIGO指南和專家建議[9，20]，在運用各類抗病毒藥物時須注意根據腎臟肌酐清除率調整藥物劑量（表1）。

4.2 停藥時機目前HBV-GN抗病毒藥物使用尚無統一的停藥標準。由于部分HBV-GN患者須使用免疫抑制劑，故還須考慮免疫抑制劑的停藥時間。EASL推薦該類患者抗病毒治療至免疫抑制劑治療結束后12個月[8]，若此時未達到普通CHB患者的停藥標準，則建議繼續治療到與普通CHB患者同樣的停藥標準。

4.3 監測和隨訪在HBV-GN患者抗病毒治療過程中，須進行生化學、血清學和病毒學監測。監測指標主要有HBV血清學標志物、HBVDNA、肝功能、腎功能（血清肌酐和肌酐清除率）及尿常規，對使用阿德福韋酯或替諾福韋酯的患者還須監測血清磷水平。HBV血清學標志物和HBV DNA的監測頻率可參考普通CHB患者。對具有腎損傷高危因素的患者（如失代償期肝硬化、肌酐清除率＜60ml/min、控制不佳的高血壓、蛋白尿、未控制的糖尿病、活動的腎小球腎炎等），以及使用阿德福韋酯或替諾福韋酯的所有患者，均須通過檢測血清肌酐（估算的肌酐清除率）和血清磷水平密切觀察腎臟不良反應[8]。

表1 根據肌酐清除率調整HBV-GN抗病毒藥物劑量Table 1 Dosage adjustment of antiviral agents for HBV-GN according to creatine clearance rate

綜上所述，HBV-GN的抗病毒治療由于缺乏高質量臨床數據支持，目前仍處于摸索階段。因HBVGN患者存在基礎腎損傷以及使用免疫抑制劑可能影響其體內HBV狀態，故臨床實踐中在參照CHB抗病毒治療總原則的前提下，須做好全面的治療前評估、針對性地選藥以及更加嚴格地進行監測和隨訪。同時，也希望有更多大樣本量臨床數據來指導日后治療。

[1]Combes B,Stastny P,Shorey J,etal.Glomerulonephritis with deposition of Australia antigen antibody complexes in glomerular basementmembrane［J］.Lancet,1971,2(7718):234-237.

[2]Xu G,Huang T.Hepatitis B virus-associated glomerular nephritis in East Asia:progress and challenges［J］.Eur J Intern Med,2011, 22(2):161-166.

[3]Bhimma R,Coovadia HM.Hepatitis B virus-associated nephropathy［J］.Am JNephrol,2004,24(2):198-211.

[4]Liang X,Bi S,Yang W,et al.Reprint of:epidemiological serosurvey of Hepatitis B in China--declining HBV prevalence due to Hepatitis B vaccination［J］.Vaccine,2013,31(Suppl9):J21-J28.

[5]Zheng XY,Wei RB,Tang L,et al.Meta-analysis of combined therapy for adult hepatitis B virus-associated glomerulonephritis［J］.World JGastroenterol,2012,18(8):821-832.

[6]周益，袁偉杰.乙型肝炎病毒相關性腎炎發病機制及治療［J］.中國實用內科雜志，2011，31(2):103-104.

[7]Elewa U,Sandri AM,Kim WR,et al.Treatment of hepatitis B virus-associated nephropathy［J］.Nephron Clin Pract,2011,119(1): c41-c49.

[8]European Association for the Study of the Liver.EASL clinical practice guidelines:management of chronic hepatitis B virus infection［J］.JHepatol,2012,57(1):167-185.

[9]Kidney Disease:Improving Global Outcomes(KDIGO)Glomerulonephritis Work Group.KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis［EB/OL］.［2014-05-10］.http://www.kdigo.org/ clinical_practice_guidelines/pdf/KDIGO-GN-Guideline.pdf.

[10]黃燕，范學工.應用免疫抑制劑或化療藥物的慢性乙肝患者HBV再激活及其治療［J］.臨床內科雜志，2012，29(8):509-512.

[11]Yeo W,Johnson PJ.Diagnosis,prevention and management of hepatitis B virus reactivation during anticancer therapy［J］.Hepatology,2006,43(2):209-220.

[12]Lin CY.Treatment of hepatitis B virus-associated membranous nephropathy with recombinant alpha-interferon［J］.Kidney Int, 1995,47(1):225-230.

[13]Bhimma R,Coovadia HM,Kramvis A,etal.Treatment of hepatitis B virus-associated nephropathy in black children［J］.Pediatri Nephrol,2002,17(6):393-399.

[14]曹春蕊，尹勝杰，白玉如，等.干擾素治療乙肝病毒相關性腎炎的Meta分析［J］.河北醫藥，2010，32(3):325-326.

[15]Steiss JO,Piske-Keyser K,Gr?ne HJ,etal.Treatment of hepatitis B virus-associated glomerulonephritis with interferon alpha in a 7 year old boy［J］.Klin Padiatr,2000,212(5):283-286.

[16]Dhiman RK,Kohli HS,Das G,et al.Remission of HBV-related mesangioproliferative glomerulonephritis after interferon therapy［J］.Nephrol Dial Transplant,1999,14(1):176-178.

[17]Abbas NA,Pitt MA,Green AT,et al.Successful treatment of hepatitis B virus(HBV)-associated membranoproliferative glomerulonephritis(MPGN)with alpha interferon［J］.Nephrol Dial Transplant,1999,14(5):1272-1275.

[18]Iwata Y,Wada T,Yoshimoto K,et al.Effect of interferon therapy onhepatitisBvirus relatedmembranousnephropathyassociated with focalsegmentalglomerulosclerosis［J］.Nihon JinzoGakkaiShi,2001, 43(2):76-81.

[19]Shah HH,Patel C,Jhaveri KD.Complete remission of hepatitis B virus-associated nephrotic syndrome from IgA nephropathy following peginterferon therapy［J］.Ren Fail,2013,35(2):295-298.

[20]Pipili CL,Papatheodoridis GV,Cholongitas EC.Treatment of hepatitis B in patients with chronic kidney disease［J］.Kidney Int, 2013,84(5):880-885.

[21]Tang S,Lai FM,Lui YH,etal.Lamivudine in hepatitis B-associatedmembranous nephropathy［J］.Kidney Int,2005,68(4):1750-1758.

[22]Das P,Vivek V,Ford M,etal.Hepatitis B virus related membranous glomerulonephritis and proteinuria treated with lamivudine and tenofovir［J］.BMJCase Rep,2011,pii:bcr0520114287.

[23]Yun YS,Song HC,Lee K,etal.Hepatitis B virus-related membranous nephropathy treated with entecavir［J］.Nephrology(Carlton), 2010,15(2):266-267.

[24]Chuang TW,Hung CH,Huang SC,et al.Complete remission ofnephrotic syndrome of hepatitis B virus-associated membranous glomerulopathy after lamivudine monotherapy［J］.J Formos Med Assoc,2007,106(10):869-873.

[25]Khaira A,Upadhyay BK,Sharma A,etal.Hepatitis B virus associated focal and segmental glomerular sclerosis:report of two cases and review of literature［J］.Clin Exp Nephrol,2009,13(4):373-377.

[26]Du W,Zheng Z,Han S,etal.HBV reactivation in an occult HBV infection patient treated with prednisone for nephrotic syndrome: case reportand literature review［J］.BMC InfectDis,2013,13:394.

[27]Yang YF,Xiong QF,Zhao W,et al.Complete remission of hepatitis B virus-related membranous nephropathy after entecavir monotherapy［J］.Clin Res Hepatol Gastroenterol,2012,36(5):e89-e92.

[28]Igarashi T,Shimizu A,Igarashi T,etal.Seroconversion of hepatitis B envelope antigen by entecavir in a child with hepatitis B virusrelated membranous nephropathy［J］.JNippon Med Sch,2013,80 (5):387-395.

[29]Sun IO,Hoon YA,Park HS,et al.Experience of anti-viral therapy in hepatitis B-associatedmembranous nephropathy,including lamivudine-resistant strains［J］.Korean JIntern Med,2012,27(4): 411-416.

[30]侯長利.恩替卡韋治療乙肝相關性腎炎25例臨床分析［J］.中國實用醫藥，2012，7(7):133-134.

[31]安智.恩替卡韋治療乙肝相關性腎炎28例臨床分析［J］.昆明醫科大學學報,2013,(12):68-70.

[32]朱麗君.恩替卡韋治療乙肝相關性腎炎30例臨床分析［J］.中外醫學研究，2012，10(6):19-20.

[33]孟繁平，龔清，韓軍，等.核苷（酸）類似物抗病毒治療乙型肝炎病毒相關性腎炎療效觀察［J］.傳染病信息，2010，23(4):206-208.

[34]肖振忠，孫宏君.恩替卡韋治療乙肝相關性腎炎療效分析［J］.中國誤診學雜志，2009，9(31):7628.

[35]闞曉，史兆章，鄭兆敏，等.恩替卡韋治療乙肝相關性腎炎臨床觀察［J］.臨床肝膽病雜志，2008，24(6):426-427.

[36]Chan HL,Chen YC,Gane EJ,et al.Randomized clinical trial: efficacy and safety of telbivudine and lamivudine in treatmentna?ve patients with HBV-related decompensated cirrhosis［J］.J Viral Hepat,2012,19(10):732-743.

[37]Gane EJ,Deary G,Piratvisuth T,etal.Renal function is improved for chronic hepatitis B(CHB)patients treated with telbivudine［J］. Hepatology,2011,54(Suppl 1):1044A.

[38]李東復，金珍婧，陳永勝，等.阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化合并乙型肝炎病毒相關性腎炎的近期療效［J］.中華肝臟病雜志，2008，16(5):349-351.

[39]Gara N,Zhao X,Collins MT,et al.Renal tubular dysfunction during long-term adefovir or tenofovir therapy in chronic hepatitis B［J］.Aliment Pharmacol Ther,2012,35(11):1317-1325.

[40]Petersen J,Buti M.Considerations for the long-term treatment of chronic hepatitis B with nucleos(t)ide analogs［J］.Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2012,6(6):683-693.

[41]Duarte-Rojo A,Heathcote EJ.Efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate in patientswith chronic hepatitis B［J］.Therap Adv Gastroenterol,2010,3(2):107-119.

[42]Gracey DM,Snelling P,McKenzie P,et al.Tenofovir-associated Fanconi syndrome in patients with chronic hepatitis B monoinfection［J］.Antivir Ther,2013,18(7):945-948.

（2014-06-05收稿 2014-06-24修回）

（責任編委 李軍 本文編輯 王姝）

Research advances in antiviral therapy of HBV-associated glomerulonephritis

XIAO Yin-zong,HUANG Yan,ZHOU Qiao-ling,FAN Xue-gong*
Key Laboratory of Viral Hepatitis in Hunan,Department of Infectious Diseases, Xiangya Hospital,Central South University,Changsha,Hunan 410008,China
*Corresponding author,E-mail:xgfan57@126.com

HBV-associated glomerulonephritis(HBV-GN)is one of the most common extrahepatic manifestations of HBV chronic infection and is usually manifested in the form of immune complex-mediated nephropathy.This patient population presents particular features and complicated conditions,requiring specific antiviral therapy,therefore,a timely recognition of treatment timing and correct selection of antiviral agents are critical in managing patients with HBV-GN,but there is not a standardized guideline so far.Based on the latest information,this review focuses on the research progress of antiviral therapy of HBV-GN,and the therapeutic efficacy and safety of various antiviral agents,in hope of providing reference for clinical practice.

hepatitis B virus;glomerulonephritis;antiviral agents

R692.31；R373.21

A

1007-8134(2014)04-0240-05

410008長沙，中南大學湘雅醫院湖南省病毒性肝炎重點實驗室中南大學湘雅醫院感染病科（肖銀宗、黃燕、范學工），腎內科（周巧玲）

范學工，E-mail:xgfan57@126.com