初診多發性骨髓瘤患者凝血指標的變化及意義

王曉雪，張賀洋，潘 登，高 然，李 艷

多發性骨髓瘤 (multiple myeloma，MM)是漿細胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段，導致相關器官或組織損傷［1］。常見臨床表現為骨痛、貧血、腎功能不全和感染。發病率約為1/10萬，發病年齡50～60歲多見，中位總生存期為3 ～4 年［2－3］。出血傾向在 MM 患者中也不少見，主要表現為鼻出血、牙齦出血和皮膚紫癜等。目前，針對MM凝血指標變化的相關研究報道較少，本研究通過對初診MM患者凝血指標的統計，觀察其與疾病分型、分期、纖維蛋白原 (Fg)水平及免疫球蛋白水平的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年10月—2012年10月中國醫科大學附屬第一醫院血液科收治的初診MM患者96例為研究對象，其中男44例，女52例;年齡20～80歲，中位年齡58歲;IgA型27例，IgD型6例，IgG型39例，IgM型1例，輕鏈型15例，不分泌型8例。均根據《血液病診斷及療效標準》［4］明確診斷為MM。DS(Durie－Salmon)分期Ⅰ期17例，Ⅱ期21例，Ⅲ期58例;ISS(international staging system)分期Ⅰ期15例，Ⅱ期31例，Ⅲ期50例。其中7例合并高血壓，2例合并糖尿病，1例合并消化道潰瘍，1例合并乙型肝炎。

1.2 方法 空腹采靜脈血，與109mmol/L枸櫞酸鈉9∶1混合，3 000 r/min離心15 min(離心半徑13.5 cm)，取上層血漿，2 h檢測完畢。凝血酶原時間 (PT)、部分活化的凝血活酶時間 (APTT)、Fg采用庫爾特公司的ACL200型全自動血凝儀及IL公司配套試劑盒測定。PT參考范圍:11.0～13.7 s，APTT參考范圍:31.5～43.5 s，Fg參考范圍:2～4 g/L。定義:PT延長為PT＞15.0 s或國際標準化比值 (INR) ＞1.25;APTT延長為超過參考范圍上限。M蛋白的檢測:用美國德靈公司BN－2特種蛋白分析儀和Beckman公司的Immage800免疫化學分析儀及配套試劑以速率散射比濁法測定。肝功能〔丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)、γ谷氨酰轉肽酶 (γ－GT)、總膽紅素 (TBIL)〕檢測應用日立7170A型全自動生化分析儀。

1.3 統計學方法 應用SPSS 17.0統計軟件進行數據處理，計數資料比較采用χ2檢驗;計量資料以±s)表示，組間比較采用t檢驗;等級資料采用秩和檢驗;相關分析采用Pearson相關性分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 凝血指標異常情況 96例患者中，單純PT延長的患者25例，單純APTT延長的患者5例，PT及APTT同時延長的患者11例。

2.2 PT延長組與非PT延長組臨床資料比較 96例患者中PT延長組36例，非PT延長組60例，兩組患者性別、年齡及ALT、γ－GT、TBIL水平比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05);兩組DS分期、ISS分期及Fg水平比較，差異均有統計學意義 (P＜0.05，見表1)。

2.3 PT延長組與非PT延長組患者M蛋白水平比較及相關性分析 IgD型及輕鏈型患者伴PT延長的數目極少，未分泌型及IgM型骨髓瘤患者未見凝血指標的異常改變，故僅具體分析IgA和IgG兩種類型。PT延長組IgA型和IgG型患者M蛋白水平較非PT延長組升高，差異均有統計學意義 (P＜0.05，見表2)。IgA型和IgG型患者PT與M蛋白水平均呈正相關(r值分別為0.619和0.664，P＜0.05，見圖1)。

3 討論

在臨床上部分MM患者可見出血傾向，出血包含多種機制:(1)漿細胞骨髓浸潤、造血功能受抑引起血小板減少，且M蛋白包在血小板表面，封閉受體，從而影響血小板功能;(2)凝血障礙，M蛋白可選擇性地作用于纖維蛋白單體，影響纖維蛋白多聚化，單克隆免疫球蛋白還能抑制多種凝血因子的活性;(3)血管壁因素，高免疫球蛋白血癥和淀粉樣變性損傷血管壁［5］。其中部分患者合并有凝血指標的嚴重異常［6－7］。Teng 等［8］研究了222例初診MM患者，顯示9.5%的患者存在APPT延長，并且凝血指標的異常僅發生在IgA型及IgG型，在輕鏈型患者中未見。APTT延長是 IgA型及 IgG型MM患者獨立的預后因子，PT延長對生存無影響。亞型分析提示，APTT延長預后差，對IgG型不適用。Pandey等［9］的研究提示，157例MM患者中PT延長52例 (33.1%)，PT延長組Fg水平明顯下降，但二者無相關性;M蛋白水平在PT延長組患者中明顯增加，且二者水平呈正相關，本研究結果與之一致。國外的相關報道曾指出，MM患者的凝血指標異常與疾病分期、出血、血栓形成、致死率相關［10－11］。Elice 等［12］報道顯示初治 MM 患者有24%存在PT延長，11%存在APTT延長;而復治的患者中有32%存在PT延長，16%存在APTT延長。一項來自Mayo Clinic的研究顯示，新診斷MM患者中有37%的患者PT延長［13］，本研究結果與之類似，但并未具體報道APTT、出血時間、出血事件等情況。本研究結果顯示，PT延長患者Fg水平低于非PT延長患者，伴PT延長的患者多為DS分期、ISS分期Ⅲ期，PT延長患者IgA型及IgG型患者M蛋白水平均高于非PT延長患者。PT延長與IgA型及IgG型患者M蛋白水平呈正相關。

表2 PT延長組與非PT延長組IgA型和IgG型患者M蛋白水平比較 (± s，g/L)Table2 Comparison ofM protein level of IgA and IgG patientsbetween prolonged PT group and non－prolonged PT group

表2 PT延長組與非PT延長組IgA型和IgG型患者M蛋白水平比較 (± s，g/L)Table2 Comparison ofM protein level of IgA and IgG patientsbetween prolonged PT group and non－prolonged PT group

組別 IgA例數 M蛋白IgG例數 M16 74±31 18 98±46非PT延長組 11 35±20 21 50±25 t蛋白PT延長組3.945 P值值3.938 0.001 0.001

圖1 IgA型和IgG型患者PT與M蛋白水平相關性Figure 1 The correlation between PT and Mprotein level among IgA and IgG patients

表1 PT延長組與非PT延長組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between prolonged PT group and non－prolonged PT group

目前，針對MM凝血功能異常引發的出血及血栓形成、疾病進展等暫無統一的處理方案推薦，需要大規模多中心的前瞻性研究，為臨床診治提供更好的依據。

1 邢健，劉國強，徐敏等.多發性骨髓瘤的免疫表型特征及其意義［J］．疑難病雜志，2012，11(2):115.

2 楊林花.多發性骨髓瘤的凝血異常 ［J］．臨床血液學雜志，2012，25(4):417.

3 楊青，金潔萍.多發性骨髓瘤患者IL－17A+輔助性T細胞/Foxp3+調節性T細胞及相關細胞因子的研究［J］．中國全科醫學，2012，15(7):2300.

4 張之南，沈悌.血液病診斷與療效標準［M］．3版.北京:科學出版社，2007:103－244.

5 鄒麗芳，胡鈞培，葉為德.多發性骨髓瘤患者止凝血功能的臨床研究 ［J］．血栓與止血學，2002，8(3):118－120.

6 Eby C.Pathogenesis and management of bleeding and thrombosis in plasma cell dyscrasias［J］．Br JHaematol，2009，145(2):151－163.

7 Eby CS.Bleeding and thrombosis risk in plasma cell dyscrasias［J］．Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2007，1:158－164.

8 Teng HW，Chen PM，Yang YH，et al．The prolonged activated partial thromboplastin time at diagnosis indicates less favorable prognosis in IgA myeloma ［J］．Jpn JClin Oncol，2007，37(8):609－614.

9 Pandey S，Post SR，Alapat DV，et al．Prolonged prothrombin time correlates with serum monoclonal protein concentration in patients with plasma cell dyscrasia［J］．Int JLab Hematol，2013，35(4):421 －427.

10 Auwerda JJ，Sonneveld P，de Maat MP，et al．Prothrombotic coagulation abnormalities in patients with newly diagnosed multiplemyeloma［J］．Haematologica，2007，92(2):279－280.

11 Marion AM，Auwerda JJ，Lisman T，et al．Prospective evaluation of coagulopathy inmultiplemyeloma patients before，during and after various chemotherapeutic regimens［J］．Leuk Res，2008，32(7):1078－1084.

12 Elice F，Fink L，Tricot G，et al．Acquired resistance to activated protein C(aAPCR)in multiple myeloma is a transitory abnormality associated with an increased risk of venous thromboembolism ［J］． Br J Haematol，2006，134(4):399－405.

13 Kyle RA，GertzMA，Witzig TE，etal．Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma ［J］．Mayo Clin Proc，2003，78(1):21－33.