亞急性支架內血栓形成后再次應用鹽酸替羅非班致極重度血小板減少一例報道

劉艷軍，李海濤，刁增利，閆 杰，王志軍，葛慶鋒，劉培光

急性冠脈綜合征 (acute coronary syndrome，ACS)是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，是心內科最常見的急危重癥之一，主要包括不穩定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死，其主要機制是由于動脈粥樣硬化不穩定斑塊破裂或糜爛導致冠狀動脈內血栓形成。經皮冠狀動脈介入術 (PCI)，尤其是急診直接PCI及擇期PCI是ACS重要的治療手段，而行PCI前后抗血小板聚集藥物的應用非常重要。目前常用的抗血小板聚集藥物主要包括:阿司匹林、氯吡格雷及血小板膜糖蛋白 (GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑是臨床應用最多的抗血小板聚集藥物，而其誘導的血小板減少癥發生率的增加引起了臨床重視。幾種常用的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑 (如鹽酸替羅非班、依替非巴肽)均可以引起血小板減少癥。現有文獻對鹽酸替羅非班所致的極重度血小板減少癥(血小板計數 ＜20×109/L)報道較少。本院收治PCI后亞急性支架內血栓形成后再次應用鹽酸替羅非班導致的極重度血小板減少癥1例，現將診治過程報道如下。

1 病例簡介

患者，男，64歲，因“心前區疼痛9 d”于2013－07－29入院。9 d前無明顯誘因突發心前區疼痛、胸悶，伴大汗，無惡心嘔吐，無肩背部放射痛，就診于外院，診斷為“冠心病、急性前壁心肌梗死”。15年前患腦梗死，目前無后遺癥;高血壓病史14年，最高170/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);否認糖尿病病史。入院查體示:體溫36.5℃，脈搏98次/min，呼吸頻率19次/min，血壓143/78 mm Hg。皮膚無淤點、淤斑;雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音;心界向左擴大，心率98次/min，心律規整，各瓣膜聽診區未聞及額外心臟雜音;腹平軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張;雙下肢無水腫。入院心電圖示:V1～V2導聯呈 QS型，Ⅰ、aVL、V3～V6導聯T波倒置。入院心肌損傷標志物 (肌酸激酶40 U/L、肌酸激酶同工酶2.8 U/L、肌紅蛋白33.4 μg/L、肌鈣蛋白0.08μg/L)正常。初步診斷:(1)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，近期前間壁心肌梗死，心功能Ⅱ級;(2)高血壓病3級，極高危; (3)陳舊性腦梗死。入院后實驗室檢查示:血小板計數206×109/L，凝血四項、肝腎功能正常。超聲心動圖示:節段性室壁運動異常，左心增大 (左心房直徑43.9 mm、左心室舒張末期內徑64.9 mm)，左房室瓣反流(中度)，右房室瓣反流 (輕度)，主動脈瓣反流 (輕度)，左心功能減低，左心室射血分數 (LVEF)為34%。入院后給予阿司匹林腸溶片 (拜阿司匹林)300 mg口服，1次/晚;氯吡格雷75 mg口服，1次/d。入院第3天經右橈動脈行冠狀動脈造影示:右冠狀動脈中段30%局限性狹窄，后側支中遠段50%局限性狹窄，前降支近段至遠段彌漫性80% ～95%狹窄，回旋支中段發出第2鈍緣支分叉處50%狹窄。于前降支遠段至近段分別置入樂普2.75×36.00 mm、3.00×29.00 mm、3.00×18.00 mm支架各1枚。術后常規抗血小板治療，給予拜阿司匹林300 mg口服，1次/晚;氯吡格雷75 mg口服，1次/d;同時皮下注射低分子肝素鈣0.40 ml，1次/12 h;并靜脈泵入鹽酸替羅非班 0.14 μg·kg－1·min－1，持續 36 h。治療過程中無牙齦出血，無腹痛、腹瀉，無黑便等內出血癥狀，無皮膚淤血、淤斑。復查血常規:血小板計數276×109/L。停止鹽酸替羅非班靜脈泵入后24 h患者突發胸痛，心電圖示:V1～V6、Ⅰ、aVL導聯ST段弓背抬高，15 min后出現完全性右束支傳導阻滯。考慮冠狀動脈支架內亞急性血栓形成。急診經右股動脈行冠狀動脈造影示:前降支近開口約2 mm處支架近段100%閉塞。遂于前降支行球囊擴張成形術 (PTCA)及血栓抽吸，術后給予拜阿司匹林100 mg口服，1次/晚;替格瑞洛90 mg口服，2次/d;同時靜脈維持泵入肝素鈉注射液0.1μ·kg－1·min－1和鹽酸替羅非班 0.14 μg·kg－1·min－1;停止皮下注射低分子肝素鈣。第2次PCI后當天復查血常規:血小板計數125×109/L，提示血小板計數正常。術后第4天復查血常規:血小板計數1×109/L，血紅蛋白106 g/L。遂停止靜脈泵入鹽酸替羅非班及肝素鈉，并先后給予甲強龍40 mg稀釋后靜脈注入，2次/d，共注入1 d。連續2 d復查血常規:血小板計數(1～2) ×109/L。術后第6天因患者痰中帶血絲，停止口服拜阿司匹林及替格瑞洛，同時靜脈輸注血小板12 U(1個治療量)。2 d后復查血常規:血小板計數43×109/L。考慮PCI后，為預防再次出現支架內血栓，故再次給予拜阿司匹林100 mg口服，1次/晚;替格瑞洛90 mg口服，2次/d。第2次PCI后第10天查血常規:血小板計數104×109/L，提示血小板計數恢復正常 (見圖1)。

圖1 血小板計數和血紅蛋白變化曲線Figure1 Platelets and hemoglobin curves

2 討論

血小板在PCI后支架內血栓形成過程中起著非常重要的作用，本例患者即出現亞急性支架內血栓形成。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑是目前臨床上最強的抗血小板聚集藥物，臨床上常用的鹽酸替羅非班是一種非肽類的血小板GPⅡb/Ⅲa受體可逆性拮抗劑，可以阻斷血小板聚集的最終通道，從而減少PCI后的血栓形成，降低缺血性心血管事件的發生。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑最嚴重的不良反應是血小板減少癥，被稱為GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑誘導血小板減少癥 (glycoproteinⅡb/Ⅲa receptor antagonists induced thrombocytopenia，GIT)，發生率在0.5% ～5.6%;其中鹽酸替羅非班所致的輕、重度血小板減少癥發生率分別2.3% 和0.3%，罕見極重度血小板減少。GIT 判定標準［1－3］:GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑應用24 h內血小板計數＜100×109/L時視為輕度血小板減少癥，＜50×109/L時視為重度血小板減少癥，＜20×109/L時視為極重度血小板減少癥。關于GIT的機制尚未完全明確，一般認為自身免疫反應是重要原因，如藥物與GPⅡb/Ⅲa的精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸(RGD)序列結合，產生出新的表位，此表位可提高抗血小板抗體的親和力［4］。拜阿司匹林、氯吡格雷和肝素都可以造成血小板減少癥，故在考慮GIT之前，應當除外合用肝素誘發血小板減少癥 (heparin induced thrombocytopenia，HIT)的可能［5－7］。Ⅰ型HIT多發生于肝素應用后1～2 d，雖有血小板計數的降低，但程度較輕，一般仍在參考范圍內 〔(100～300)×109/L〕，而 ＜100×109/L者罕見;Ⅱ型HIT雖較嚴重，但發生較晚，多在初次接觸肝素后的4～14 d。與HIT不同的是，GIT可分為5類［8］:(1)急性重癥血小板減少 (＜10×109/L)，發生于第1次應用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑后的12 h內;(2)急性血小板減少，發生于第2次應用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的12 h內;(3)延遲發生的血小板減少，發生于第2次應用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑后的5～7 d內;(4)第1次或第2次應用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑后的過敏反應;(5)由于血小板聚集造成的假性血小板減少。GIT較HIT出現早，多于應用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑后1～24 h內就可以出現，而停藥后恢復也較快，多于停藥后1 ～6 d 即可恢復至參考范圍［3，5－9］。因此，在應用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑時應加強監測［2，7］，應用后2～4 h內復查血常規，以求盡早發現GIT。

本例患者一直應用低分子肝素、拜阿司匹林及氯吡格雷，且第1次行PCI后應用鹽酸替羅非班36 h后患者血小板計數正常。繼續應用拜阿司匹林、替格瑞洛(第2次行PTCA后更換，考慮可能存在氯吡格雷抵抗)和普通肝素，第2次應用鹽酸替羅非班92 h后復查血常規提示血小板計數1×109/L極重度減少，24 h后復查血小板計數仍為 (1～2) ×109/L(行血小板手工計數)，根據上述HIT與GIT的區別，考慮患者可能為GIT。停止鹽酸替羅非班及肝素后第4天血小板計數逐漸恢復，考慮與GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑與血小板表面GPⅡb/Ⅲa受體發生免疫反應有關。本例患者初次應用鹽酸替羅非班并未發生血小板減少，而停止鹽酸替羅非班后再次應用則出現血小板極重度減少，考慮為GIT第2類情況 (即急性血小板減少，發生于第2次應用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的12 h內)。本文提示臨床應用鹽酸替羅非班等非肽類藥物時要密切監測血常規，尤其是給藥12 h內;同時也提醒停止應用鹽酸替羅非班后再次應用時可能會發生更嚴重的血小板減少。本例患者因嚴重血小板減少合并出血傾向，給予輸注血小板后第2～3天血小板迅速恢復至正常，但輸注血小板的目的僅是預防重要臟器出血。目前多數學者認為鹽酸替羅非班引起的血小板減少一般不會引起出血，但臨床工作中要注意極重度血小板減少時應盡早停用抗血小板藥物，高度警惕出血風險。本例患者血小板極重度減少，但并未出現明顯出血，由此提示臨床醫生應嚴密觀察血小板減少情況及出血風險，是否盡早輸注血小板還有待商榷，尤其像本例患者已出現支架亞急性血栓形成，輸注血小板時更應慎重。

綜上所述，通過對本例患者再次應用鹽酸替羅非班引起極重度血小板減少提示:鹽酸替羅非班可以引起嚴重的血小板減少，尤其是首次應用鹽酸替羅非班停藥后再次應用鹽酸替羅非班更容易引起極重度血小板減少，但血小板輸注后可以很快恢復正常。因此，臨床醫生應用鹽酸替羅非班時應嚴密監測血小板計數，同時記錄總結鹽酸替羅非班所致血小板減少的臨床數據，為更好地應用此類藥物提供依據。

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