丹參酮ⅡA與長春西汀治療血管性認知障礙的療效及安全性比較

李明秋，黃海華，江皋軒，牟 鑫，陳慶宏

隨著腦血管病發病率的增高，血管性認知障礙 (vascular cognitive impairment，VCI)的發病率也逐年增長，積極探索切實有效的治療方案是目前臨床工作的迫切任務［1］。在目前的治療方案中，用于治療阿爾茨海默病 (AD)的膽堿能藥物是否對大多數VCI患者也有效還存在較大爭議［2］，而文獻報道的其他治療措施均為藥物短期治療方案，鮮見有藥物短期治療與長期治療相配合的綜合治療方案。研究表明，VCI的發病機制主要是腦部微循環障礙和能量衰竭后所引發的級聯反應，從而導致腦細胞凋亡，最終發生認知障礙和癡呆［3］。而丹參酮和長春西汀具有良好的擴張腦血管、抗氧化、神經營養等生物活性作用［4－5］，其治療VCI偶有報道，但兩者的療效間有何差異未見報道。故本研究在選用相同藥物長期治療的基礎上，分別選用短期治療藥物丹參酮ⅡA和長春西汀治療VCI，比較二者的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 病例入選標準和排除標準 入選標準:(1)患者診斷均符合加拿大健康和衰老研究組擬定的VCI診斷標準［6］;(2)影像學檢查結果支持VCI診斷; (3)Hachiaski缺血量表(HIS)評分≥7分;(4)年齡≤80歲，無嚴重心、肝、腎等重要臟器的器質性病變;(5)能配合完成各項量表測定，具有一定經濟實力完成藥物治療，并簽訂知情同意書。排除標準:(1)腦出血、腦腫瘤及有嚴重抑郁、焦慮等精神疾患者;(2)藥物過敏或不能耐受者;(3)近2個月內使用過膽堿酯酶抑制劑或擬膽堿類藥物者;(4)嚴重失語、癱瘓等不能配合試驗者;(5)未按試驗規定完成全程治療中途脫落者。

1.2 一般資料 采用前瞻性研究方法，收集2008年5月—2013年5月在本院門診和老年病中心就診的VCI患者216例，采用區組隨機化分組方法分為丹參酮組 (106例)和長春西汀組 (110例)。丹參酮組中，非癡呆性血管認知障礙 (VCIND)患者64例，血管性癡呆 (VD)患者42例;長春西汀組中，VCIND患者66例，VD患者44例。無論是VCIND還是VD患者，丹參酮組和長春西汀組的年齡、性別構成、病程間均有可比性 (P＞0.05，見表1)。本研究符合醫學倫理學標準，并經醫院倫理委員會批準。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 丹參酮組在治療高血壓、高脂血癥、糖尿病等原發病的基礎上，口服吡拉西坦 (0.4 g/片)2片/次，3次/d;銀杏葉片 (9.6 mg/片)2片/次，3次/d，連續服用6個月，同時在療程開始和第4個月時加用丹參酮ⅡA 40 mg加入5%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d，14 d為1個療程，共治療2個療程。長春西汀組在上述治療原發病、口服吡拉西坦片及銀杏葉片的基礎上，在療程開始和第4個月時加用長春西汀注射液40 mg加入5%葡萄糖注射液250 Ml中靜脈滴注，1次/d，14 d為1個療程，共治療2個療程。治療期間不服用其他改善認知障礙的藥物。

1.3.2 評估方法 所有患者由專門的醫護人員分別使用蒙特利爾認知評估量表 (MoCA)、日常生活能力量表 (ADL)、神經精神問卷 (NPI)在治療前和治療6個月后對患者進行評定，所有量表在24 h內完成。McCA評分越高表示認知功能越好;ADL評分越高表示生活能力越差;NPI評分越高表示精神行為癥狀越重。

1.3.3 不良反應檢測 所有患者在治療前和治療6個月后進行檢查，內容包括神經系統檢查，血、尿、便常規，腎功能，肝功能，心電圖，胸片等。

1.4 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件進行統計檢驗。計量資料以 (±s)表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后的比較采用配對t檢驗;計數資料采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組患者組內治療前后觀察指標比較 丹參酮組VCIND患者治療后MoCA、ADL、NPI評分與治療前比較，差異均有統計學意義 (P＜0.05);而VD患者治療前后MoCA、ADL、NPI評分比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05)。長春西汀組無論是VCIND患者還是 VD患者，治療后 MoCA、ADL、NPI評分與治療前比較，差異均有統計學意義 (P＜0.05，見表2、表3)。

2.2 兩組患者組間治療前后觀察指標比較 治療前兩組無論是VCIND患者還是VD患者，MoCA、ADL、NPI評分比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05)。治療后兩組VCIND患者MoCA、ADL、NPI評分比較，差異均有統計學意義 (P＜0.05);兩組VD患者ADL評分比較，差異有統計學意義 (P＜0.05，見表2、表3)。

2.3 臨床安全性評價 治療過程中未發現嚴重不良反應事件。丹參酮組出現輕度皮疹3例，皮膚搔癢2例，惡心、腹痛2例。長春西汀組出現皮疹、蕁麻疹、瘙癢3例，顏面潮紅、心動過速2例，肝功能改變 (天冬氨酸氨基轉移酶輕度升高)1例，上述不良反應經停藥或對癥處理后消失。丹參酮組和長春西汀組不良反應發生率〔6.6%(7/106)與5.5%(6/110)〕比較，差異無統計學意義 (χ2=0.123，P＞0.05)。此外，所有患者生命體征平穩，血、尿常規及生化檢測在治療前后均無明顯變化。

表1 丹參酮組和長春西汀組VCI患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information of VCT patients between Tanshinone group and Vinpocetine group

表2 兩組VCIND患者治療前后MoCA、ADL、NPI評分比較 (±s，分)Table 2 Comparison of MoCA，ADL and NPIscores of VCIND patients in two groups before and after treatment

表2 兩組VCIND患者治療前后MoCA、ADL、NPI評分比較 (±s，分)Table 2 Comparison of MoCA，ADL and NPIscores of VCIND patients in two groups before and after treatment

注:MoCA=蒙特利爾認知評估量表，ADL=日常生活能力量表，NPI=神經精神問卷

組別 例數 MoCA治療前 治療后 t值 P值ADL治療前 治療后 t值 P值NPI治療前 治療后 t值 P值0.022長春西汀組 66 22.4±2.3 25.0±2.2 －6.776 0.000 18.6±1.2 16.4±1.2 10.622 0.000 13.9±3.9 10.5±3.5 5.352 0.000 t丹參酮組 64 22.2±2.0 23.0±2.2 －2.193 0.030 18.5±1.1 17.8±1.3 2.876 0.005 13.8±4.7 12.0±4.3 2.317 0.460 5.292 0.831 －6.330 0.168 －2.169 P值值0.646 0.000 0.408 0.000 0.867 0.032

表3 兩組VD患者治療前后MoCA、ADL、NPI評分比較 (±s，分)Table 3 Comparison of MoCA，ADL and NPIscores of VD patients in two groups before and after treatment

表3 兩組VD患者治療前后MoCA、ADL、NPI評分比較 (±s，分)Table 3 Comparison of MoCA，ADL and NPIscores of VD patients in two groups before and after treatment

組別 例數 MoCA治療前 治療后 t值 P值ADL治療前 治療后 t值 P值NPI治療前 治療后 t值 P值063長春西汀組 44 13.9±3.4 15.4±3.5 －2.035 0.045 34.4±7.6 27.7±7.8 4.085 0.000 13.8±3.8 9.9±3.4 5.159 0.000 t丹參酮組 42 13.4±3.5 14.6±3.4 －1.534 0.129 34.0±8.3 31.3±8.5 1.458 0.149 13.4±4.6 11.6±4.7 1.885 0.0.611 1.054 0.226 －2.075 0.405 －1.912 P值值0.543 0.295 0.822 0.041 0.686 0.059

3 討論

VCI是近年新出現的一個概念，是對血管性癡呆概念的進一步修正和擴展，是由腦血管病及其危險因素導致的從輕度認知障礙到癡呆的綜合征［7］，目前臨床根據病程分為VCIND、VD和混合性癡呆［8］。VCI患者的認知功能損害是由血管危險因素、腦血管病、遺傳因素、生物活性物質等多方面因素共同作用的結果［9］，腦部微循環障礙導致神經元凋亡是其發生的共同通道［10］，主要病理變化是認知相關腦區如額葉、顳葉、杏仁體、丘腦等處明顯的血管性病變、局灶性神經元損傷和腦白質損傷［11－12］。研究表明，VCI在65歲以上老年人群中的患病率為5%，而其中VCIND占大多數，并且44%的VCIND患者進展為癡呆［13］。因此，對VCI患者進行早期臨床干預，阻止病情發展和認知功能的損害意義重大。

有研究顯示，以多奈哌齊為代表的膽堿酯酶抑制劑［14－15］和以美金剛為代表的谷氨酸受體拮抗劑治療VCI還有很多問題值得商榷，難以用于常規治療［2］;而治療腦血管病及其危險因素的血管擴張劑、腦細胞賦活劑、抗氧化劑可以通過不同作用機制達到阻止VCI進程作用［16］，尤其是探討藥物短期治療與長期治療相配合的綜合治療方案對于VCI的防治起著至關重要的作用［17］。因此，本研究選用了腦細胞賦活劑吡拉西坦［18］和抗氧化劑銀杏葉片作為長期用藥，短期用藥選用血管擴張劑丹參酮ⅡA和長春西汀，并對其療效進行比較。丹參酮ⅡA和長春西汀與傳統一線改善腦微循環的藥物相比，丹參酮ⅡA還具有抗氧化、抑制中性粒細胞激活、改善血管平滑肌功能、降低自由基水平［19－20］、提高細胞活力、維持細胞內鈣離子穩態以對抗谷氨酸聯合淀粉樣蛋白25－35損傷的作用，保護PC12細胞和Meynert核神經元［21］。長春西汀還具有增加腦血氧含量，促進血紅蛋白的氧釋放，改善腦組織代謝;增加紅細胞變形能力，降低血黏度;增加神經元樹突棘的數目和長度，調節神經遞質的釋放和轉化，提高記憶，改善認知，延緩癡呆發展等作用［5］。

本研究結果顯示，丹參酮組的VCIND患者治療前后MoCA、ADL、NPI評分有顯著改善:治療后MoCA評分增高，ADL評分及NPI評分降低，分別提示患者的認知功能、日常生活能力、精神行為癥狀改善。但VD患者治療前后各評分間無差異，說明丹參酮ⅡA治療VCIND患者有較好療效，但治療VD效果較差。長春西汀組無論是VCIND患者還是VD患者，治療后MoCA、ADL、NPI評分均較治療前顯著改善，說明長春西汀治療VCIND和AD均有較好療效。另外，組間比較顯示治療后長春西汀組VCIND患者的MoCA評分高于丹參酮組，ADL評分和NPI評分低于丹參酮組，說明長春西汀治療者的認知功能、日常生活能力和精神行為的改善均優于丹參酮治療者;治療后長春西汀組VD患者ADL評分低于丹參酮組，也說明長春西汀治療者日常生活能力的改善由于丹參酮治療者。

綜上所述，丹參酮ⅡA和長春西汀治療VCI均有較好療效，但長春西汀的效果優于丹參酮ⅡA，尤其是對于AD患者。分析其原因，雖然兩種藥物均能擴張腦血管，改善腦循環，但長春西汀能增加神經元樹突棘的數目和長度，同時能抑制腦磷酸二酯酶活性，保護神經元［22］，從而減輕癡呆癥狀，延緩癡呆發展。因此，長春西汀治療VCI的療效優于丹參酮ⅡA，安全可靠，可供臨床制訂VCI治療方案時參考。

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