非小細胞肺癌的介入治療現狀

趙真真，王忠敏，茅愛武

非小細胞肺癌的介入治療現狀

趙真真，王忠敏，茅愛武

·綜述General review·

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一。據2010年我國衛生統計年鑒顯示，2005年肺癌死亡率占我國惡性腫瘤死亡率的第1位。其中非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）約占所有肺癌的85%，大部分患者確診時已為中晚期，已喪失手術根治切除的機會，5年生存率在15%左右。介入治療因其操作簡單、局部療效好、不良反應小、可重復性好等特點，目前已成為中晚期NSCLC非手術治療的重要方法，并已廣泛應用于臨床。本文對NSCLC的介人治療現狀及進展作一綜述。

非小細胞肺癌；經支氣管動脈灌注化療術；經支氣管動脈化療栓塞術；I125放射性粒子；射頻消融

1 血管內介入治療（endovascular interventional treatm ent）

肺癌血供的來源問題在學術界一直未達成共識。肖湘生等［1］研究表明肺癌的血供主要來自體循環支氣管動脈。但也有學者認為肺動脈與支氣管動脈共同參與供血，包括中央型肺癌由支氣管動脈供血，而周圍型肺癌由支氣管動脈、肺動脈及其他體循環動脈雙重供血的觀點［2-3］。目前肺癌的血管內治療主要包括:經支氣管動脈灌注化療術（bronchial arterial infusion，BAI）、經肺動脈灌注化療術、經支氣管動脈肺動脈雙重動脈灌注化療術、經支氣管動脈化療栓塞術（bronchial artery chemoembolization，BACE）、經肺動脈化療栓塞術。

1.1 BAI

NSCLC介入治療中最早、最常用的手段，是通過Seldinger 7 s改良法選擇性經皮穿刺插管至支氣管動脈行灌注化療［4］。

1.1.1 BAI的療效評價及其影響因素由于BAI將化療藥物直接注入腫瘤供血動脈內，因此瘤區的血藥濃度高于等劑量靜脈化療的10倍、甚至100倍以上，同時不增加外周藥物濃度，減少了外周組織的不良反應。另外由于BAI時局部藥物與血漿蛋白結合率較低，從而使瘤區游離藥物濃度增高，進一步增強了化療藥物的抗腫瘤作用。同時絕大多數化療藥物在肝臟代謝，所以BAI也發揮著輕度的全身化療作用。Yan等［5］研究表明對不能手術但沒有發生遠處轉移的中心型NSCLC患者行BAI治療后總有效率達43.1%，中位生存期為29.1個月。顯示BAI對不能手術但沒有發生遠處轉移的中心型NSCLC患者是一項很好的治療措施。但影響BAI療效的因素很多，主要腫瘤的血供類型、組織學類型、分期及其對化療藥物的敏感性。一般認為鱗癌、腺癌、中央型、多血供、單支氣管動脈供血、體積較、經多次治療的腫瘤療效優于周圍型、少血供、多支動脈供血、體積較小、以及僅做單次治療的腫瘤者［6］。除此之外動脈插管的技術水平及BAI治療次數也影響著其療效。

1.1.2 BAI的適應證、并發癥及其不足BAI的適應證主要為不能手術切除或者不能耐受手術的中晚期NSCLC行同步或序貫放化療以及術前輔助化療的患者。BAI的并發癥主要有胸段以下脊髓橫貫性損傷、食管氣管瘺、胸背部皮膚壞死、肋間神經疼等。其發生的解剖學基礎是瘤體臨近的肋間動脈、鎖骨下動脈、胸廓內動脈、胸肩峰動脈、肩胛下動脈、膈動脈有時也參與肺癌的供血，且部分患者的脊髓動脈與肋間動脈、肋間-支氣管動脈干或支氣管動脈存在交通，甚至直接開口于肋間動脈。在BAI時因其分支細小，不易發現，容易誤入其內而引起嚴重的并發癥。除此之外還包括一般化療藥物引起的骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎功能損害、神經毒性等，以及穿刺插管有關的并發癥。但隨著DSA設備和超選擇性插管技術的發展，BAI相關并發癥有所減少?？紤]到單純BAI治療對局部瘤灶作用確切，但對外周循環中的腫瘤細胞和遠處轉移瘤灶療效甚微，并且其遠期療效比靜脈化療無明顯提高，因此目前BAI多聯合其他治療手段以提高患者生存率。Zhao等［7］研究表明晚期肺癌患者行BAI聯合細胞因子誘導的殺傷細胞（cytokine-induced killer cells，CIK）治療有效率高于傳統靜脈化療，不良反應發生率明顯低于傳統靜脈化療，腫瘤進展率低于BAI，證明其對晚期NSCLC患者是一種安全有效的綜合治療方法。而經支氣管動脈皮下埋泵方式為患者提供了一條長期的給藥通道，避免反復穿刺插管，可定期間歇反復給藥，但其在置入方法、導管材料、制作工藝等方面仍有待于進一步改進。

1.2 BACE

在BAI的基礎上，經導管向腫瘤供血動脈內注入栓塞物質，使其血管閉塞，局部血流中斷，使腫瘤組織內保持較長時間較高藥物濃度，進一步增強殺傷腫瘤的作用。目前常用的栓塞材料有超液態碘化油、聚乙烯醇顆粒、明膠海綿顆粒等［8］。周俊等［9］報道BACE治療肺癌有效率達69.7%，未出現脊髓損傷等嚴重并發癥。綜合分析表明BACE對局部腫瘤細胞有較強的殺傷力，但缺點是給藥時間短，并且外周藥物濃度較低，對全身癥狀緩解不明顯，其遠期療效有限，因此BACE多聯合其他治療手段以提高患者生存時間。劉江澤等［10］報道中心型NSCLC行BACE結合同步放療、化療后，有效率85.95%，中位生存期為23.4個月，未見嚴重并發癥。TPACE是原發性肺癌患者耐受性較好的姑息性治療措施［8］。BACE與BAI的并發癥相似，最嚴重的是截癱和食管氣管瘺等。由于肺癌供血情況復雜，DSA選擇性插管存在一定的盲目性，因此BAI或BACE前盡可能行CT血管成像，明確支氣管動脈與脊髓動脈關系，避免使用離子型對比劑，盡可能稀釋藥物并緩慢推注，盡可能超選擇性插管，可減少截癱等并發癥。隨著插管技術的不斷改進、微導管及超滑導絲的應用、DSA設備的更新，加之栓塞材料的多樣化，BACE在臨床上的應用逐漸增多，療效顯著，并發癥逐漸減少。

2 非血管介入治療

2.1 經皮穿刺介入治療

2.1.1 經皮穿刺瘤內局部注藥治療是在影像設備引導下經皮穿刺腫瘤部位并直接將藥物注射入瘤體內，使局部腫瘤組織壞死。常用藥物有無水乙醇、化療藥物、碘油、熱鹽水、醋酸、放射性核素微粒等?，F僅以較常用者予簡述如下。

2.1.1.1 經皮穿刺瘤體內注射無水乙醇:瘤體內注射無水乙醇治療肝癌已廣泛應用于臨床，但其應用于肺癌的臨床經驗尚不足。其基本原理是使腫瘤細胞質凝固、脫水，同時破壞腫瘤血管和腫瘤內蛋白質、核酸等大分子結構的生物學活性。其抗癌作用不受腫瘤類型、細胞分化程度及癌細胞增殖狀態的影響，而且重復使用不會產生抗藥性。但單獨應用仍有其局限性，因此臨床上多聯合其他治療措施，以實現協同作用。高艷等［11］采用BACE/BAI聯合CT導引下注射無水乙醇的雙介入療法較單純BACE及單純BAI治療肺癌的臨床有效率、生存率明顯提高。

2.1.1.2 經皮穿刺瘤體內植入放射性核素微粒:由于外放射治療的療效與治療劑量呈正相關，但治療劑量越大其不良反應的發生率也越高，因而在臨床治療上受到一定的限制，而放射性粒子組織間植入，即內放射治療因其具有靶區內高劑量、靶區外劑量低、周圍正常組織器官損傷較小而被大家認同并逐漸應用于臨床。目前臨床上開展較多的是CT導引下I125放射性粒子植入，其中Wang等［12］報道不能手術的NSCLC患者行CT引導下組織間植入I125放射性粒子近距離照射治療后，有效率達71.4%，未見嚴重的并發癥，證明I125放射性粒子近距離照射治療以其微創、有效、并發癥少而成為NSCLC非手術治療措施。Feng等［13］稱晚期NSCLC患者行CT引導下組織間植入I125放射性粒子聯合化療和中醫藥治療有效率達83.33%。Wei等［14］報道NSCLC行I125放射性粒子組織間植入治療后有效率達92.2%，未見嚴重并發癥。與BAI和BACE相同，放射性粒子組織間植入近距離放射治療同樣屬于姑息性治療，不可替代手術治療，其針對局部瘤灶近期療效確切，對遠期療效有待進一步臨床研究。而賀客武等［15］研究表明肺癌行CT導引下行I125放射性粒子組織間植入聯合BAI治療，1年累計生存率、中位生存期較單純BAI治療明顯提高。CT導引下I125放射性粒子組織間植入的并發癥主要為氣胸、咯血、胸痛、粒子脫落等。目前，綜合治療是公認的治療晚期NSCLC的方法。隨著相關研究的逐步深入、定位技術的逐步提高和植入器械的不斷改良，特別是與手術治療相結合，I125放射性粒子組織間植入技術將為NSCLC的治療提供新的發展空間。

2.1.2 經皮穿刺腫瘤內局部消融治療消融療法是指利用物理或化學的方法原位滅活腫瘤，使腫瘤組織壞死達到非手術切除腫瘤的效果。物理消融是利用射頻、微波、高強度聚焦超聲及氬氦刀等手段使腫瘤組織蛋白凝固壞死而達到破壞癌組織的目的。目前在臨床上推廣應用的主要有經皮射頻消融治療（RFA）以及經皮微波凝固治療（PMCT）。RFA是利用高頻電流作用使腫瘤組織凝固壞死的一種熱損毀技術。Kodama等［16］報道術后復發不能再次手術的NSCLC患者行RFA治療后1、3、5年生存率分別為97.7%，72.9%，55.7%。蒲德利等［17］報道RFA聯合吉西他濱、順鉑（GP）化療方案治療中晚期周圍型NSCLC患者較單純化療效果好，生存時間延長，不良反應輕。PMCT是利用微波產生的熱效應機制，使局部溫度升高到43℃以上時，腫瘤細胞的DNA和RNA的合成受阻，最終出現細胞、組織的凝固壞死［18］。Carrafiello等［19］報道微波消融相對于其他消融技術而言是一項有效的治療方法，但其近期和遠期療效尚需進一步研究。氬氦刀是經過快速的降溫和升溫，使細胞變形、損傷而破壞，細胞破裂后釋放相關抗原，也可增強機體的抗腫瘤免疫能力。Inoue等［20］研究表明氬氦刀治療簡單安全，并發癥少而輕，近期療效顯著，但療效常因腫瘤大小及部位而不同，其遠期療效也有待研究。

2.2 經支氣管介入治療

經支氣管介入治療主要有經支氣管鏡局部注射化療藥物、經支氣管鏡高頻電燒灼、經支氣管鏡微波治療、經支氣管鏡腔內放療。

經支氣管鏡局部注射化療藥物是在支氣管鏡引導下于瘤體中央及周邊多點注射敏感化療藥物，對中晚期中央型NSCLC，尤其適用于管內型及管壁浸潤型患者。Celikoglu等［21］報道經支氣管鏡瘤內注射細胞毒性藥物的優點包括逐步提高的局部給藥的準確性，局部病變的充分灌注，較高的局部組織濃度，并且全身不良反應較少、較輕。

高頻電燒灼是通過高頻電刀針式傳導的高頻電流使組織發生凝固及壞死，或通過線圈式套扎器進行腫瘤切除，治療范圍易控制，不易引起氣道壁的穿孔和大出血。彭清臻等［22］顯示全麻下經喉罩通氣高頻電刀可迅速緩解中央型肺癌患者氣道阻塞癥狀，為臨床治療重度氣道梗阻提供了一種新的治療手段。

微波抗腫瘤機制如前所述。杜明等［23］研究表明纖支氣鏡下微波聯合局部注射化療藥物對中晚期中心型肺癌是一種簡便有效、痛苦小、安全性大的微創治療方法。

近距離放療作為一種重要的姑息治療手段，對中晚期肺癌伴有氣道阻塞，腫瘤局限但不能耐受手術的患者，能夠改善癥狀，控制病情。Rochet等［24］報道外放射治療聯合高劑量近距離照射強化治療對不能手術和化療但能耐受放療毒性的NSCLC患者，是一種有效的、主要的治療措施。

3 介入途徑新療法

3.1 分子靶向藥物治療

分子靶向治療是以阻斷腫瘤細胞膜上或細胞內特異性表達或高表達的分子作為靶點，阻斷其生長、浸潤、轉移或誘導其凋亡，同時降低了對正常細胞的殺傷作用?；贜SCLC目前的治療并未取得突破性進展，分子靶向治療的研究不斷深入，其中以表皮生長因子受體和腫瘤血管生成作為靶點的藥物為主［25］。Gu等［26］研究表明晚期NSCLC患者行RF聯合吉非替尼（表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑）治療可以提高療效，改善預后。

3.2 基因治療

基因治療的種類主要有自殺基因的治療、抑癌基因的治療、反義癌基因治療、免疫基因治療［27］?；蛑委熤械年P鍵問題是基因的導入。而介入方式是導入基因的的有效措施之一，主要有腫瘤瘤體內注射、經導管血管內局部灌注、經導管化療與細胞凋亡［28］。Guan等［29］研究表明雖然重組腺病毒編碼人P53抑癌基因聯合BAI治療NSCLC沒有明顯提高患者的生存率，但耐受性較好，切實改善患者的生活質量，減慢疾病進展，但其有效性尚需進一步的研究。

3.3 放射免疫治療

是將抗腫瘤單克隆抗體與放射性核素相結合，通過靜脈或局部注射途徑，利用單克隆抗體與分子靶點特異性結合的作用，將放射性核素攜帶至腫瘤部位，發揮放射性核素近距離照射抗腫瘤作用。王凱等［30］研究表明氬氦刀冷凍消融聯合I131-chTNT放射免疫治療中晚期非小細胞肺癌，結合了靶向治療和放射免疫治療的優點，總有效率為33.33%，其近期療效令人滿意。

4 問題與展望

近年來，介入治療以其微創、有效、易耐受、并發癥少、可重復性逐步應用于臨床，并隨著影像導向系統、插管技術的不斷改進、微導管及超滑導絲的開發和應用、DSA設備的更新，還有栓塞材料的多樣化以及導管、消融工具和藥物傳送裝置等技術不斷改進，介入治療在NSCLC治療中價值越來越顯著。但其應用仍主要限定于中晚期非小細胞肺癌的非手術治療，考慮到單獨應用某種介入治療方法對提高肺癌患者長期生存率價值仍然有限，目前仍堅持綜合治療原則，介入治療聯合同步/序貫放化療、消融治療、基因治療等彌補不同方法的不足，是提高總體療效的重要途徑。

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Current situation of interventional treatment for non-small cell lung cancer

ZHAO Zhen-zhen， WANG Zhong-min，MAO Ai-wu.Department of Radiology，A ffiliated Renji Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai200127，China

WANG Zhong-min，E-mail:wzm0722@hotmail.com

Primary bronchogenic carcinoma，which referred to as lung cancer，is one of the most common malignant tumors in china.The 2010 China Health Statistical Yearbook indicates that in 2005 the mortality of lung cancer was at the first place of all cancers.Non-small-cell lung cancer（NSCLC）accounts for 85%of all the lung cancers，most of the patients are diagnosed in their late stages and have lost the chance of operation resection，and the 5-year survival rate is only about 15%.Being of technical simplicity，mild side reaction，satisfactory local effect and reliable reproducibility，interventional therapy has become an important and non-surgicalmethod for advanced NSCLC，and has been widely applied in clinical practice. This paper aims to make a review about the current situation of interventional treatment for non-small cell lung cancer（J Intervent Radiol，2014，23:272-276）

non-small-cell lung cancer；bronchial artery infusion；bronchial artery chemoembolization；I125 radioactive seed；radiofrequency ablation

R734.2

A

1008-794X（2014）-03-0272-05

2013-08-20）

（本文編輯:俞瑞綱）

10.3969／j.issn.1008-794X.2014.03.023

200127上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院影像科研究生（趙真真）；上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院盧灣分院放射科（王忠敏）；上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院同仁分院介入科（茅愛武）

王忠敏E-mail:wzm0722@hotmail.com