基于mTOR信號通路的靶向抗肝癌研究進展

唐 旭，茍興春

(1.四川中醫藥高等專科學校病理學教研室，四川綿陽621000;2.西安醫學院細胞生物學轉化醫學實驗室，陜西西安710021)

雷帕霉素(rapamycin)，又稱西羅莫司(sirolimus)，是從吸水性鏈霉菌發酵液中提取的一種大環內酯類抗生素。雷帕霉素被發現后作為一種高效免疫抑制劑用于臨床［1］，隨后的研究表明它也是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR，mammalian target of rapamycin)的特異性抑制劑，并發現了mTOR 信號通路［2］。基礎研究和臨床試驗均已證實mTOR 是抗腫瘤治療的有效靶點;雷帕霉素及其類似物等mTOR 抑制劑通過抑制mTOR 信號通路對肝癌等多種腫瘤均具有良好的抗腫瘤活性。

1 mTOR 信號通路及其在肝癌的表達

mTOR 是一種非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷酸肌醇激酶相關蛋白激酶家族成員。mTOR以mTORC1 和mTORC2 兩種復合物形式存在。mTORC1 受激素、生長因子、營養、能量和應激等多種信號刺激激活，對雷帕霉素敏感并能受其抑制;mTORC1 作為PI3K/Akt 信號通路的下游分子能被p-Akt 磷酸化激活，因此常常以PI3K/Akt/mTOR 信號通路的形式發揮作用。mTORC1 被激活后進一步磷酸化下游信號分子40S 核糖體蛋白激酶和真核細胞翻譯起始因子4E 結合蛋白，繼而調控細胞生長、分化、增殖、遷移和存活等過程。近年來的研究表明，mTORC1 活化及其下游信號通路的激活在肝癌等多種惡性腫瘤的發生發展中發揮著廣泛而重要的調控作用，后文mTOR 即指mTORC1。mTORC2對雷帕霉素耐受，可活化Akt 后調控細胞的生存、代謝和增殖。

分析臨床肝癌組織發現，mTOR 在核酸和蛋白質水平均異常高表達，在中分化和低分化肝癌組織尤其明顯［3］，mTOR 上游分子p-Akt 和下游分子p-S6K1含量也明顯增高，且兩者含量越高，肝癌惡性程度相應越高，預后也越差［4］。……