EGFR-TKI耐藥后的治療策略研究進展

韓尚容，樊境樸，潘 燕，李學軍

(北京大學 基礎醫學院 藥理學系， 北京 100191)

短篇綜述

EGFR-TKI耐藥后的治療策略研究進展

韓尚容，樊境樸，潘 燕*，李學軍*

(北京大學 基礎醫學院 藥理學系， 北京 100191)

EGFR-TKI用藥一段時間后出現的耐藥現象是目前臨床治療的難題。本綜述列舉了EGFR-TKI耐藥機制并介紹了多HER通路抑制、EGFR與VEGFR雙通路抑制、作用于T790M突變靶點、抑制C-MET、促進PTEN(抑制PI3K)的表達及下游信號途徑以及多種新型藥物的抗EGFR-TKI耐藥作用。

EGFR-TKI；耐藥；治療策略

1 EGFR-TKI作用機制及耐藥簡介

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)屬于酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TK)型受體，在許多上皮細胞源性腫瘤中均可檢測到EGFR的過表達，抑制EGFR可抑制腫瘤的生長。目前進入臨床應用的EGFR-TKI主要有吉非替尼(genifitinib)和厄洛替尼(erlotinib)，這兩種藥物可以迅速抑制腫瘤生長。然而有資料顯示，由于獲得性突變的產生，患者通常在使用小分子TKI一段時間后產生耐藥[1]。目前研究發現，TKI主要耐藥機制有T790M突變、C-MET擴增、PTEN表達失活以及上皮間質化、K-RAS突變、非依賴于EGFR的血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor, VEGFR)通路血管生成、腫瘤微環境改變等。幾種高發性突變的具體耐藥機制如下。

1.1 T790M突變

與敏感性突變外顯子19的缺失和外顯子21上的點突變L858R不同，外顯子20上發生的T790M突變阻止了TKI與EGFR酪氨酸激酶催化域中Mg-ATP競爭性結合，使得細胞對 TKIs的敏感性大大降低。此突變也是獲得性耐藥的主要機制，約50%的NSCLC患者存在T790M突變。

1.2 C-MET擴增

C-MET 蛋白是一種分子質量為190 ku的跨膜糖蛋白，能和EGFR發生交叉反應，代替EGFR蛋白，從而激活ErbB3/PI3K/AKT信號途徑，導致EGFR抑制劑耐藥[2]。這種改變約占所有耐藥原因的20%。……