來源于間充質干細胞的CAFs促進腫瘤生長

房麗君，李 劍

(南昌大學第二附屬醫院1.血液重點實驗室;2.研究生院醫學院，江西南昌330006)

間充質干細胞(mesenchymal stem cells，MSCs)與腫瘤的關系一直是研究的熱點問題，現已發現MSCs 因表面含有大量炎性因子受體，可趨向性遷移至炎性反應處，甚至腫瘤病灶處，例如乳腺癌［1］、惡性神經膠質瘤和肺癌［2］等。MSCs 的趨向性與炎性反應部位或者腫瘤病灶處所釋放的炎性因子、細胞因子和化學物質相關。遷移至腫瘤病灶處的MSCs 在腫瘤微環境的作用下分化為腫瘤相關性成纖維細胞(carcinoma-associated fibroblasts，CAFs)［3］，并通過分泌各種細胞因子來支持腫瘤自身生長，調整腫瘤代謝、重構腫瘤基質，分泌促癌因子、促進血管形成和腫瘤轉移［4］。在眾多的腫瘤基質細胞中，CAFs 是腫瘤生長和轉移的限速關鍵［5］。

1 TGF-β/Smad 信號通路是MSCs 分化為CAFs 的必由之路

當腫瘤組織逐漸增大，病灶處的成纖維細胞不能滿足腫瘤組織需要時，循環中的骨髓間充質干細胞(BM-MSCs)會遷移到腫瘤病灶處并分化為成纖維細胞。研究發現:炎性反應引起的胃癌中至少20%的CAFs 來源于BM-MSCs［6］。

在微環境的作用下，遷移至腫瘤病灶處的BMMSCs 通過TGF-β/Smad 信號通路介導分化為CAFs。研究表明［7］，腫瘤細胞所釋放的外泌體囊泡中包含轉化生長因子(transforming growth factorβ，TGF-β)［8］，可以與MSCs 上TGF-β 的Ⅰ型受體相結合，誘導Smad2/3 和P38 活化，從而實現MSCs 向CAFs 的分化。通過病毒載體將骨形態發生蛋白和激活素膜結合抑制劑(bone morphogenetic protein and activin membrane-bound inhibitor，BAMBI)的編碼基因轉載至BM-MSCs 上，合成BAMBI蛋白［9］。BAMBI 蛋白是TGF-β 的偽受體，它與TGF-βⅠ型受體的胞外區結構域相似，可與Ⅰ型受體競爭性結合Ⅱ型受體，阻礙功能性配體-受體復合物的形成。……