TLR3對細胞凋亡相關信號通路的調控

高小姣，陳 莉

(南通大學醫學院病理科，江蘇南通226001)

Toll 樣受體(Toll-like receptors，TLRs)首先在果蠅中發現，迄今為止，在人體中發現11 種TLRs［1］。TLRs 家族是物種進化過程中的一個保守家族，每個TLR 成員都是模式識別受體(pattern recognition receptors，PRRs)［2］，能夠識別某種高度保守的結構，即病原相關分子模式(pathogen associated molecular patterns，PAMPs)，在固有免疫反應對抗病原微生物，如在細菌，原蟲，真菌或病毒中發揮核心作用。

Toll 樣受體3(toll like receptor 3，TLR3)是TLR家族中的重要成員，它識別雙鏈RNA(double-stranded RNA，dsRNA)。dsRNA 既可來源于微生物復制中間產物，也可來源于壞死或凋亡細胞。近期研究表明，TLR3 其配體，一種病毒dsRNA 的合成類似物聚肌苷酸聚胞嘧啶核苷酸(polyinosinic-polycytidylic acid，PolyI:C)，通過激活TLR3 可以影響腫瘤細胞的生物學功能［6］，特別是誘導細胞凋亡，抑制腫瘤生長。

1 TLR3 分子的概述

1.1 TLR3 分子的結構

人TLR3 基因由15 944 個核苷酸組成，包含5個外顯子組成，編碼含有904 個氨基酸蛋白，相對分子質量為125 000 Κα。TLR3 同所有的Toll 樣受體一樣，都是Ⅰ型跨膜蛋白受體，由胞外區、跨膜區和胞內區組成。胞外區主要行使識別受體及與其他輔助受體(co-receptor)結合形成受體復合物的功能;跨膜區由21 個氨基酸(705-725)組成，含有大量半胱氨酸;胞內區為含丙氨酸殘基的Toll 同源結構域(TH domain)，該結構域和白介素1 受體(interlukin-1 receptor，IL-1R)高度同源，故也被稱為Toll/IL-1 受體結構域(toll/IL-1 receptor domain，TIR 結構域)，TIR 具有嗜同性相互作用(homophilic interaction)，借此來募集下游含有TIR 的信號分子，組成信號復合體，參與胞內信號傳導。

1.2 TLR3 分子調節的信號通路

TLR3 通過依賴誘導產生IFN-β 的含TIR 結構域的轉接蛋白(TIR-domain-containing adaptor protein including IFN-β，TRIF，又名TIR-domain-containing molecule 1，TICAM1)，即所謂的TRIF 途徑［3］。TRIF激活核轉錄因子(nuclear factor-κB，NF-κB)和招募TANK 結合激酶1(TANK-binding kinase1，TBK1)來激活干擾素調節因子3(interferon regulatory factor 3，IRF3)和干擾素調節因子7(interferon regulatory factor 7，IRF7)，最終導致IFN-β 產生［4］。……