RhoA/ROCK信號通路在動脈粥樣硬化發(fā)生中的作用

李南南，張軍平，仲愛芹，呂仕超

(天津中醫(yī)藥大學(xué)1.研究生院;2.第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，天津300073)

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一個復(fù)雜的病理過程，表現(xiàn)為慢性進行性炎性反應(yīng)、脂質(zhì)沉積和管壁纖維化等，是引起死亡的許多疾病的病理基礎(chǔ)，嚴(yán)重危害人類健康和生存質(zhì)量。RhoA/ROCK通路參與AS 的發(fā)生發(fā)展過程，包括從內(nèi)皮細胞的結(jié)構(gòu)功能改變到斑塊的形成與破裂。本文對有關(guān)RhoA/ROCK 信號通路及其在AS 發(fā)展中的作用機制作一綜述。

1 RhoA/ROCK 通路構(gòu)成

1.1 Rho 和ROCK 的基本特征

Rho 家族蛋白是一類廣泛存在于所有真核組織中的具有GTP 酶活性的小G 蛋白，它們被形象的稱為“分子開關(guān)”，在細胞的增生、凋亡和基因的表達等方面起著十分重要的作用［1］。Rho 蛋白受3 類因子(GEFs、GAPs 和GDIs)調(diào)節(jié)，GEFs、GAPs 控制Rho 兩種狀態(tài)的轉(zhuǎn)化，而GDIs 結(jié)合Rho 蛋白作為其錨定裝置調(diào)節(jié)特定部位的空間活性［2］。此外，亦有其他調(diào)節(jié)機制，如microRNA 參與Rho GTP 酶mRNA 的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié);棕櫚酰化和核定向影響其細胞內(nèi)分布等［3］。

RhoA 是Rho 家族成員之一，其最主要的效應(yīng)分子——ROCK 包括兩種同工型:ROCK1 和ROCK2。結(jié)構(gòu)上與其他許多激酶相似，ROCK 也有自抑制性的C 末端區(qū)域，包括RBD(Rho 結(jié)合區(qū)域)和PH 區(qū)域，靜息狀態(tài)下均能獨立的與N 端的激酶區(qū)域結(jié)合，抑制激酶活性。

激活的GTP-RhoA 能夠與ROCK 的RBD 區(qū)域結(jié)合，從而破壞激酶區(qū)域與C 末端區(qū)域的自抑制性結(jié)合，釋放激酶活性。此外，一些脂類如花生四烯酸可與PH 區(qū)域結(jié)合，不依賴Rho 而激活ROCK;蛋白的低聚化也能調(diào)節(jié)ROCK 的活性，該機制可能是通過氨基末端的轉(zhuǎn)磷酸作用。近來的研究表明［4］，其他的一些小GTPase 如Gem、Rad 和RhoE 表現(xiàn)出ROCK 的負性調(diào)控作用。……