母－胎界面交互對話介導母－胎免疫耐受

李大金

（復旦大學附屬婦產科研究所，上海 200011）

生理妊娠類似于同種異體移植。作為同種移植物的胚胎在母體內存活直至分娩，反映母體免疫系統對胚胎抗原的免疫耐受；相反，母體對胚胎產生免疫排斥則導致妊娠失敗。揭示母－胎免疫耐受的確切分子機制，將對人類自然流產等妊娠相關疾病的防治具有重要意義，并將對移植免疫學和腫瘤免疫學的研究產生推動作用。母－胎界面主要由胎兒來源的滋養細胞、母體來源蛻膜基質細胞、蛻膜腺上皮細胞以及免疫細胞所組成。多年來人們從不同角度研究在母－胎界面發生的生物學事件，以闡述母－胎免疫調節機制。母－胎界面存在大量淋巴細胞，與滋養細胞緊密接觸。蛻膜淋巴細胞、蛻膜基質細胞與滋養細胞三者之間必然存在著密切的功能調控，共同參與誘導及調節母－胎免疫耐受。我們研究發現，人早孕期母－胎界面表達多種細胞因子和細胞因子受體，尤其是趨化因子／趨化因子受體如CXCL12／CXCR4、CXCL16／CXCR6 和 CCL2／CCR2形成的趨化因子調節環路，整合母－胎界面這3群功能細胞的交互作用。其他細胞因子，如胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP），亦參與母－胎界面功能細胞間的交互調節。

一、滋養細胞與蛻膜免疫細胞交互對話

通過分泌趨化因子CXCL12，滋養細胞一方面以自分泌方式活化MAPK／ERK信號通路促進滋養細胞的自我增殖和侵襲［1］；另一方面還可以募集外周自然殺傷（NK）細胞到達蛻膜局部［2］。胚胎來源的CXCL12還誘導母－胎界面局部的NK細胞功能表型分化，從而利于母－胎免疫耐受的形成和維持。另外，滋養細胞來源的CXCL16也能促進自身增殖和侵襲［3］；并招募外周T細胞、特殊T細胞亞群（如NKT、γδT）和單核細胞至母－胎界面［4］。這些 γδT又能進一步促進滋養細胞的增殖和侵襲等生物學行為［5］。

滋養細胞也能分泌TSLP，以自分泌的方式促進滋養細胞增殖和侵襲［6］；并通過活化樹突狀細胞（DC）進一步誘導母－胎界面Th2型免疫優勢和調節性 T細胞（Treg）的分化［7］。

二、蛻膜基質細胞與蛻膜免疫細胞交互作用

蛻膜基質細胞分泌趨化因子CCL2，并表達其受體CCR2；其表達水平還受妊娠相關激素調控［8］；CCL2通過激活Akt及 MAPK／Erk1／2信號通路，促進蛻膜基質細胞存活及侵襲［9］。由此一方面促進蛻膜免疫細胞的擴增，另一方面通過誘導蛻膜免疫細胞分泌白介素4（IL－4）和IL－10，抑制干擾素γ（IFNγ），利于母－胎界面 Th2 型免疫優勢的建立［10］。CCL2和CCL20可以共同募集外周Th17細胞到達母－胎界面局部，Th17細胞可以進一步促進滋養細胞的增殖、侵襲并抑制其凋亡［11］。因此CCL2介導的免疫調節網路參與母－胎界面這三群細胞之間的交互對話。

三、滋養細胞與蛻膜基質細胞交互對話

蛻膜基質細胞表達腫瘤轉移抑制基因CD82，通過上調TIMP1表達間接抑制滋養細胞過度侵襲［12］。而母－胎界面滋養細胞優勢分泌的CXCL12，在促進自身增殖和侵襲的同時，還能旁分泌升調節蛻膜基質細胞CD82表達，進而控制自身的侵襲，維持早孕期滋養細胞侵襲行為穩態［13］。此外，滋養細胞來源的CXC12還能進一步旁分泌促進蛻膜基質細胞的侵襲和遷移。因此CXCL12／CXCR4在介導母－胎界面滋養細胞和蛻膜基質細胞間交互作用發揮重要的調節作用。

總之，母－胎界面滋養細胞、蛻膜基質細胞和蛻膜免疫細胞之間的交互作用沒有清晰的界限。這個復雜而精密的整體調節網路通過協調三群細胞的生物學功能而發揮作用：一方面，維持滋養細胞侵襲行為穩態，為胚胎的種植和發育提供保障；另一方面，對于母－胎免疫耐受的建立和維持發揮至關重要的作用，從而為胎盤建立和胚胎發育提供支持。綜上所述，母－胎界面獨特微環境在維持正常妊娠的建立和維持中發揮著核心作用。

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