輔助生殖技術的并發癥及預防策略

鄒薇薇，曹云霞

（安徽醫科大學第一附屬醫院生殖醫學中心，合肥 230022）

全世界約有五百萬個孩子由輔助生殖技術（ART）助孕出生，但人類輔助生殖技術就像一把雙刃劍，在造福千千萬萬個家庭的同時，也帶來一系列并發癥。ART的相關并發癥包括控制性卵巢刺激（COS）引起的并發癥、穿刺取卵術引起的并發癥、ART治療后的妊娠相關并發癥以及遠期影響。本文就ART助孕引起的并發癥及其預防措施進行論述。

一、COS相關并發癥：卵巢過度刺激綜合征（OHSS）

1．定義：ART過程中，使用促性腺激素（Gn）誘導多個卵泡生長和發育是所有治療措施的基礎。OHSS是指卵巢受到Gn刺激后引起的，以腹脹、腹痛、腹水、胸水、卵巢增大、血液濃縮、少尿或無尿為主要臨床表現的綜合征。根據OHSS患者的臨床表現和超聲征象，可以將OHSS分為輕、中、重度。

2．發病率：目前全國各個生殖醫學中心對OHSS發病率的報道各不相同。有研究估計在所有治療周期中，中度和重度OHSS的發病率分別為3%～6%和0．1%～3%［1］。OHSS也可以分為另外兩種類型：早發型OHSS（卵巢對Gn的刺激產生的過度反應，由HCG誘發）和遲發型OHSS（HCG扳機10d后發生，主要與胎盤HCG分泌或使用HCG作為黃體支持藥物有關）［1］。

3．預防：由于目前OHSS的發生機制尚不明確，且沒有特異有效的治療措施，因此OHSS的早期預防至關重要。OHSS早期預防的基礎是識別OHSS的高風險人群。研究認為OHSS的首要高危因素包括年輕、既往卵巢對Gn高反應史或既往OHSS病史、多囊卵巢綜合征（PCOS），次要高危因素為卵巢對Gn高反應（包括血清雌二醇絕對值較高或短期內迅速升高、卵泡大量發育、獲卵數多等）［2］。目前有多種方法可以用來預測OHSS的發生和發展，包括血清基礎抗苗勒氏管激素（AMH）水平、竇卵泡計數（AFC）、年齡、既往OHSS病史、卵巢對 Gn刺激產生的反應等［2，3］。其中，基礎AMH水平和AFC被推薦作為預測OHSS的主要方法和手段。

OHSS的預防措施包括一級預防和二級預防。OHSS一級預防的關鍵是對患者進行評估之后，采取個體化的COS方案。

一級預防包括：（1）降低Gn劑量：目的是在卵泡刺激素（FSH）閾值下刺激單個或數個主導卵泡的發育，避免多個卵泡生長。目前主要的給藥方案有初始小劑量緩慢遞增方案、溫和的卵巢刺激方案等［4］；（2）促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant）方案：Cochrane研究證明拮抗劑方案中重度OHSS的發生率顯著低于激動劑（GnRH-a）方案，而且GnRH-a方案中需要采取后續二級預防措施的概率顯著升高［4］。Meta分析發現GnRH-ant方案中的OHSS患 者 住 院 率 顯 著 低 于 GnRH-a 方 案［5］。GnRH-ant的優點包括無伴隨的類圍絕經期癥狀、無藥物低反應期、降低卵巢囊腫形成的風險、縮短治療周期和減少FSH的使用量。對于兩種方案的妊娠結局，不同的研究發現了相反的結果：有研究發現IVF周期中GnRH-ant方案和GnRH-a方案的活產率無顯著差異［4］，然而另一項研究發現Gn-RH-ant組的臨床妊娠率顯著低于 GnRH-a組［4］。因此，我們還需要大規模多中心研究來進一步證明拮抗劑方案的安全性和有效性；（3）避免使用HCG作為黃體支持藥物：與安慰劑相比，使用HCG作為黃體支持藥物明顯對妊娠結局有利，然而HCG會誘發OHSS的發生。使用孕激素代替HCG可以顯著降低這種風險［2］，并且二者對改善妊娠率和流產率有相同的效果［1］；（4）卵母細胞體外成熟技術（IVM）：對于PCOS或其他OHSS高風險的異常排卵患者，IVM技術被證明可以有效地預防OHSS的發生。然而，近年來IVM的臨床妊娠率雖然已經有了顯著提高，但是與標準IVF相比，IVM由于較低的活產率尚未被廣泛地使用。

二級預防：OHSS二級預防是指在治療周期中發現卵巢對刺激產生過度反應，從而采取撤退、延遲用藥或改變卵巢刺激方案等措施，以避免OHSS患者發展為更加嚴重的程度。主要包括：（1）Coasting：對12項研究的系統性綜述研究，發現coasting沒有完全消除高危人群發展為OHSS的風險，但是可以降低OHSS發病率、減輕疾病的嚴重程度［4］。目前，coasting被廣泛用來作為對卵巢刺激產生過度反應患者降低OHSS風險和病情嚴重性的一線干預措施。然而，由于目前大多數coasting的文獻報道屬于回顧性分析，尚需要大規模前瞻性隨機對照研究來探索coasting的最佳使用指南，并與其他預防措施比較以評估coasting的安全性和有效性［4］；（2）降低 HCG 誘導排卵（扳機）劑量：由于HCG被認為是誘發OHSS的危險因子，人們一直在探索使用低劑量的HCG誘發排卵。有研究認為根據婦女的血清雌二醇（E2）水平將HCG扳機量降至5，000～3，300IU依舊可以獲得近似的妊娠率，并顯著降低早發型OHSS的發病率［4］。然而，也有研究并未發現低劑量HCG的使用可以降低發生OHSS的風險［4］。因此，減低HCG劑量是否可以有效預防OHSS的發生，目前尚不明確［4］；（3）全胚胎冷凍：另一種選擇則是按常規方法進行卵巢刺激直至取卵，將獲得的所有優質胚胎進行玻璃化冷凍，等待患者體內雌激素水平不再升高后再進行凍融胚胎移植。雖然這種情況下無法避免早發型OHSS的發生，但是可以避免妊娠引起的內源性HCG增加造成的更為嚴重的病情——即早發型OHSS患者病情更加嚴重惡化，以及遲發型OHSS的發生［4］。然而，由于擔憂冷凍胚胎可能造成胚胎損傷、降低妊娠率，而且目前并無充分證據顯示全胚胎冷凍可以有效預防OHSS的發生，或降低OHSS的病情嚴重程度，全胚胎冷凍尚未成為預防OHSS的標準方法。

值得注意的是，血栓形成雖然是OHSS的一種罕見并發癥，卻是OHSS的主要致死原因。有研究認為，盡管提前采取了預防或抗凝治療措施，血栓的形成仍然與OHSS相關。這種對肝素的抵抗顯示了凝血系統的局部過度激活和雌激素的升高可能損害了內皮細胞的抗凝特征，由于目前沒有相關的對照研究，無法確定是否應該在肘前靜脈注射肝素［6］。對于OHSS患者，該研究推薦使用預防性劑量的低分子量肝素（如40mg依諾肝素或5，000IU達肝素）聯合／不聯合使用彈力襪。對于未懷孕的患者，抗血栓形成的治療可以持續至OHSS緩解后。對于懷孕的患者，則可以持續至孕前三個月甚至更長時間，主要根據是否存在其他危險因素和OHSS的病情進展情況。由于目前尚無對OHSS患者預防血栓形成的最佳策略和大樣本研究，專家建議對所有采用COS方案的女性均應該進行相關風險評估，對高?；颊叩闹委熞蔡岢珎€體化，推薦根據患者體重來調整藥物劑量［7］。

二、穿刺取卵術相關并發癥

目前經陰道超聲引導下穿刺取卵已經廣泛成為IVF周期中獲得卵泡的主要方法。雖然這種方法簡便易行，而且出現并發癥的可能性極小［8］，但是我們需要準確地發現這些并發癥并及時采取干預措施。穿刺取卵術的主要并發癥是損傷鄰近臟器、出血和感染。研究發現，其中8．6%的患者發生陰道出血，其中出血達到100ml的患者占0．8%，0．07%的患者發生腹腔內出血，而術后盆腔感染的發生率是0．6%［9］。其中，腹腔內出血發生的可能原因包括直接損傷盆腹腔內臟器或血管，絕大多數腹腔內出血屬于輕度出血，嚴重的危及生命的出血極罕見。為了降低出血的發生率和嚴重性，我們應特別注意監測凝血功能，避免反復穿刺陰道壁，患者取卵術后應入院監測至少4h［10］。有文獻報道，瘦小的PCOS患者發生術后急性出血的風險更大［11］。這類患者的獲卵數多，血清E2水平高可能導致卵巢組織脆性大，易發生撕裂。也有研究認為瘦弱、年輕、既往手術史以及卵巢高反應都是術后出血的危險因素［12］。對于這類患者，在行穿刺取卵術時應該更加小心謹慎，盡量避免在卵巢組織內反復移動穿刺針，有時IVM可能是一種更安全可靠的選擇。陰道壁或宮頸穿刺點的少量出血可用紗布壓迫止血?；颊叱霈F持續一小時以上的彌漫性腹痛、惡心、嘔吐、極度虛弱乏力可以認為是術后急性出血的典型癥狀［11］。少量盆腔內出血可給予止血藥，臥床休息，嚴密觀察血壓、脈搏，一般可以自行停止，不需手術治療。發生大量的不可控制的內出血，應在輸液或輸血條件下，立即剖腹手術治療。

為避免感染，取卵術前應注意外陰、陰道、宮頸的清潔和沖冼，手術時盡量減少穿刺次數，避免損傷腸管，必要時應用抗生素預防感染。一旦確認盆腔感染發生，應放棄后續的步驟，并進行相應的治療。

三、ART助孕治療后的妊娠并發癥

1．自然流產：據文獻報道，ART助孕的異位妊娠率和自然流產率比自然妊娠高［13］，造成這種現象的原因可能是輸卵管異常、生殖道畸形、子宮內膜異位癥、患者年齡偏高、染色體異常率高，以及較高的多胎妊娠率［13，14］。

2．多胎妊娠：發生多胎妊娠的可能原因包括：IVF的成功率難以滿足人們的要求，人們試圖通過多胚胎移植提高妊娠率；缺乏可靠的預測胚胎生存和種植潛能的方法，無法提高單胚胎移植的妊娠率；臨床醫生和患者尚不能充分認識和估計多胎妊娠的風險。來自瑞典的研究發現，單胚胎移植和雙胚胎移植后多胎妊娠的發生率分別為1．2%和21．2%［15］。據文獻報道，雙胎妊娠的早產率、低出生體重兒發生率、極低出生體重兒發生率均顯著增高，新生兒呼吸窘迫綜合征、膿毒癥和黃疸的發生率顯著增高，孕婦先兆子癇發生率、胎膜早破率和剖宮產率顯著增高［16］。多胎妊娠使不良妊娠結局增加，危害母兒健康，是ART必須面對的問題之一。我們提倡選擇性單胚胎移植。

3．產科并發癥：由于ART助孕成功的孕產婦年齡偏大，與自然妊娠相比其產科并發癥發生率可能較高，尤其是多胎妊娠更加明顯。從1985年至今，多個隊列和病例對照研究報道，相比自然妊娠，ART婦女妊娠期并發癥的風險增加，如流產、異位妊娠、先天性畸形、早產、低出生體重、妊娠期糖尿病和先兆子癇。許多系統性綜述、Meta分析和大型人口研究也認為ART妊娠會導致產科不良結局增加，尤其是與單胎妊娠相比的雙胎妊娠［13］。這些不良的結局增多的原因目前尚不清楚，我們不知道究竟是ART技術（如卵巢刺激、配子操作、冷凍保存和體外培養）還是潛在的母方因素扮演著更重要的角色。有些研究指出COS或冷凍保存技術更加影響妊娠結局，而有些研究則認為母方因素，如年齡、種族、醫療條件和不孕原因等可能是更重要的決定因素［13］。由于ART的多胎妊娠發生率較高、年齡較大、胎兒珍貴，其剖宮產率也高于正常人群。

四、遠期影響

由于ART治療中促排卵藥物的應用會增加循環中的雌激素水平，一直以來人們對這些藥物的應用是否會增加患雌激素敏感性腫瘤（如乳腺癌、卵巢癌等）的風險表示深切擔憂。此外，對于大多數年輕的乳腺癌幸存女性，未來的生育問題也令人擔憂。

一項多中心病例對照研究中，對4，575名已知存在乳腺癌擴散的婦女和4，682名有乳腺癌病史的婦女的問卷調查顯示，除了使用超過6個周期（或月）的人絕經期促性腺激素（HMG）外，沒有發現促排卵藥物的使用會影響乳腺癌的發展［17］。一項對1900～2013年25個研究的綜合分析認為，鑒于顯示卵巢癌風險增加的回顧性研究缺少對潛在混雜因素的估計以及樣本量較小，因此目前沒有確切證據表明超促排卵藥物會增加罹患卵巢癌的風險［18］。接受IVF治療的不孕婦女交界性卵巢癌的風險可能會增加［18］。

因此，臨床醫生應適當評估誘發排卵中高水平的雌激素和孕激素對乳腺癌和卵巢癌生長的潛在危險。對接受過促超排治療的患者應追蹤檢查，特別是有高危因素者，以便及時發現腫瘤并進行治療。

ART的廣泛應用為眾多不育癥患者帶來了福音，然而其引起的并發癥也給患者帶來了痛苦，甚至可能威脅患者生命。臨床醫生應嚴格掌握輔助生殖相關技術的應用指征，對患者進行充分評估，為每位患者制定個體化治療方案，及時預測、發現和治療相關并發癥，在保證臨床妊娠率的同時，最大限度地緩解患者的不適和痛苦。

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