抗N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體腦炎的研究進展

喬娜娜，孫若鵬，劉秀霞

(1山東大學齊魯醫院，濟南250012;2濟寧市第一人民醫院)

自身免疫性腦炎指機體自身免疫系統針對中樞神經系統抗原產生的抗原抗體反應，從而引起中樞神經系統損傷的一類疾病。其病因可能是由于某些自身抗體、活性細胞或相關因子與中樞神經系統神經元表面的蛋白等相互作用。主要分為特異性抗原抗體相關性腦炎和非特異性抗原抗體相關性腦炎兩類，其中非特異抗原抗體相關性腦炎(如急性播散性腦脊髓炎)臨床較多見。特異性抗原抗體相關性腦炎過去一直認為臨床少見，如抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體抗體腦炎、抗AMPA受體腦炎、狼瘡腦病等。但近年來發現該類病例越來越多，特別是抗NMDAR抗體腦炎倍受關注。現就抗NMDAR抗體腦炎的研究進展綜述如下。

1 發病機制

抗NMDAR抗體腦炎是一種抗NMDAR相關性自身免疫性腦炎。2005年Vitaliani等［1］發現一組均伴良性畸胎瘤的年輕女性腦炎患者體內存在一種不明抗原，主要在海馬神經元細胞膜表達。這種腦炎病情危重，有潛在致死風險，且需接受長期重癥監護治療，但在接受腫瘤切除和免疫治療后多數患者最終康復。2007年Dalamau等［2］在此類患者體內發現了海馬和前額葉神經細胞膜的抗NMDAR抗體，并首次命名了抗NMDAR抗體腦炎，認為該病是一種自身抗體特定作用于NMDAR的NR1亞基，通過免疫介導而產生的副腫瘤性腦炎。主要表現為嚴重的精神癥狀、行為異常、急性記憶力缺失、抽搐發作、運動障礙、通氣不足和自主神經功能紊亂。后來發現抗NMDAR抗體腦炎可見于任何年齡，但主要是兒童和年輕女性，且多數并不伴有腫瘤。

目前抗NMDAR抗體腦炎確切發病率尚不清楚，在一項對重癥監護病房中不明原因的腦炎中抗NMDAR抗體檢測的回顧性分析中，1%患者可檢測到陽性結果［3］;Granerod等［4］報道在英國該病占所有腦炎患者的4%，在自身免疫性神經系統疾病中僅次于急性播散性腦脊髓炎;高于皰疹病毒性腦炎。目前國內尚缺乏相關數據。對一些抗NMDAR抗體腦炎患者進行的腦組織免疫病理學研究未發現明顯的神經元損傷，僅有少量炎性細胞浸潤，這一點明顯有別于其他腦炎，多數腦炎是由T細胞介導的神經元細胞毒性作用或由抗體及補體介導的免疫反應導致的神經元缺失或腦組織萎縮［5］。由此可見，抗NMDAR抗體腦炎可能有其特殊的作用機制。研究表明，抗 NMDAR 抗體主要在蛛網膜下腔合成［6，7］，能選擇性、可逆性減少突觸后膜表面NMDAR密度，且與抗體滴度呈正相關，不影響突觸后其他受體(如 AMPA、GABA等)的密度;能選擇性地降低NMDAR的突觸電流，在補體不參與的情況下與NMDAR偶聯且導致NMDAR的封閉及內化。由此推測，抗體介導的NMDAR密度進行性降低及之后受體功能的逐漸恢復很可能是病情逐漸加重及恢復的機制。

2 診斷及鑒別診斷

2.1 診斷 主要依靠臨床特征和輔助檢查。患兒出現急性精神行為異常、語言、睡眠、運動障礙及頻繁的自主神經功能紊亂、通氣障礙等時需要考慮該病。MRI正常或在海馬、額葉等出現短暫異常高信號影，同時排除其他感染性、中毒性、代謝性、其他類型自身免疫性和副腫瘤性邊緣葉腦炎，血清和腦脊液中檢測到抗NMDAR抗體可以確診。

抗NMDAR抗體腦炎臨床主要表現為逐漸發展的多級癥狀，早期出現精神改變或驚厥發作，繼之表現為語言、睡眠、運動障礙及頻繁的自主神經功能紊亂、通氣障礙等［6，8］。①精神癥狀［8，9］。在成人，大多患者最初出現精神癥狀，如焦慮、煩躁、情緒不穩、抑郁、性格改變、行為怪異及妄想等，最先就診于精神科。兒童就診多因一些非精神癥狀，如語言減少、單側肢體運動異常或癲癎發作等。隨著疾病發展，在成人和兒童均可出現對于外界刺激的眼神交流及反應減少，對于疼痛刺激無反應;患者可出現煩躁與焦慮狀態交替，隨著身體的恢復，患者對于整個病程往往不能回憶。②運動障礙。84%的成人和兒童會出現，尤以口面部運動障礙為著，且具有特征性，表現為親吻、咀嚼、舌前頂、吧唧嘴、扮鬼臉、魚或兔子樣動作;同時可伴有復雜性或刻板性動作:雙手劃船樣動作、彈鋼琴樣動作、肢體旋轉樣動作，伴有或不伴有上肢異常運動。隨著意識程度降低，這些動作可持續存在，有時會造成自我傷害［10］。部分重癥患者可出現角弓反張及動眼神經危象，可伴隨有心動過速、高血壓等［11］。③語言障礙［6，8］。主要表現為進行性語言障礙，由最初的語言效仿減少(常伴有動作效仿減少)到后來的緘默，患者常常被認為是失語，卻不符合任何一種類型的失語。④驚厥［6，8］。在兒童表現最突出，常是兒童就診的主訴。常成連續發作甚至持續狀態，亦可出現亞臨床型的癲癎放電。⑤自主神經功能紊亂及通氣障礙［6，8］。成人多見，可表現為心律失常、心動過速、心動過緩及唾液分泌過多、尿失禁等。⑥睡眠障礙［6，8］。在使用藥物治療的情況下患者仍可連續數日不入睡，或睡眠—覺醒周期紊亂，夜間徹夜不眠，睡眠的好轉往往提示疾病好轉;恢復期患者可表現為睡眠過度或下丘腦功能障礙的其他癥狀。

臨床病程可分為 5 期［12，13］。前驅期:平均 5 d，主要表現為發熱、頭痛、疲勞、全身不適等類感冒癥狀;精神癥狀和(或)癲癇發作期期:該期成人患者常以精神癥狀為主，兒童則常以驚厥或驚厥持續狀態就診;無反應期:此期患者語言減少，或有模仿性語言，對刺激反應減弱或反常;運動過多期:最多見的為口面部不自主運動，可有扮鬼臉、作怪相等，還可表現出肌張力增高、角弓反張、肌張力不全、手足徐動、舞蹈樣動作等，亦可有自主神經功能紊亂癥狀;恢復期:恢復是一個逐級化的過程，與癥狀出現順序相反，大多患者逐漸康復。

半數成人患者及2/3的兒童患者MRI檢查無明顯異常，部分患者可有T2像或FLAIR像以下區域的異常高信號:海馬、額葉、基底節、島葉、小腦、大腦皮層、腦干，極少數發生于脊髓［2］。病灶與其臨床表現不一定平行［6］。有研究顯示［12，14，15］，磁共振波譜分析、2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖正電子發射斷層攝影(FDG-PET)、99mTc-d，1-HMPAO 單光子發射計算機斷層掃描隨著疾病進展可見到大腦皮層或皮層下的動態的、多灶性的病變。有學者認為PET的特異性優于MRI。多數患者存在腦電圖異常，表現為非特異性、雜亂的慢波，有時伴有癇樣放電;約1/3的成人患者可表現為特異性的δ刷。

80%患者在起病初期即出現腦脊液異常［6］，部分患者隨著疾病進展逐漸出現腦脊液異常，主要為非特異性炎癥反應，如中度的淋巴細胞反應，蛋白輕度升高或正常，60%的患者伴有特異性的腦脊液蛋白寡克隆帶陽性。血清和腦脊液中均可檢測到該抗體，當重癥腦炎患者血和腦脊液中NMDAR抗體明顯升高時應考慮抗NMDAR抗體腦炎。在一些長病程或者癥狀持續患者可出現血清抗體陰性而腦脊液抗體滴度升高直至癥狀好轉;同時部分病情恢復患者，可伴有血清抗體陽性但腦脊液抗體陰性［7］，提示腦脊液中的抗體檢出可能更具臨床意義。抗NMDAR抗體腦炎腫瘤標記物大多正常，少數病例可出現糖鏈多肽抗原125、癌胚抗原增高。血清和腦脊液病原學相關疾病、膠原血管性疾病、自身免疫性甲狀腺病及副腫瘤綜合征的相關檢查結果均為陰性。腦組織活檢不能作為一種診斷方法，部分死亡患者的腦組織檢查示正常或非特異性改變:如血管周圍淋巴細胞浸潤，以B淋巴細胞為主，稀疏的軟組織T細胞浸潤，小膠質細胞的活化［6，16］。超聲檢查一般用于查找腫瘤，尤其部分女性患者可發現卵巢畸胎瘤，但多數兒童及成年人未發現腫瘤。

2.2 鑒別診斷 ①病毒性腦炎［17］。呈急性發病，病情進展十分迅速，病程中可出現發熱、頭痛、嘔吐、精神癥狀、失語、共濟失調、癲癇發作、意識障礙等。其影像學及腦電圖表現也可類似于抗NMDAR腦炎，但各種不同病毒所致的腦炎常可有特異的病史、臨床特征、影像學表現;必要時可行血清和腦脊液特異性病原檢測。②精神病和抗精神病藥后的惡性綜合征(NMS)［9］。抗NMDAR抗體腦炎早期患者主要表現為精神癥狀，易被誤診為急性精神病，但抗精神病藥物治療無效;隨疾病發展，出現運動障礙、肌強直、自主神經功能紊亂及肌酶升高、橫紋肌溶解等，易誤認為抗精神病藥后的惡性綜合征，但患者無抗精神病藥物使用史，若患者接受過抗精神病藥物治療，則較難鑒別，需依賴抗NMDAR抗體的檢測。③其他自身免疫性腦炎。包括其他副腫瘤性邊緣性腦炎及神經細胞自身抗體相關性腦炎，如抗AMPA受體抗體相關性腦炎、抗GABA受體抗體相關性腦炎，診斷依賴于腫瘤的檢出及相應抗體的檢測。④自身免疫性疾病相關性腦炎。多與一些自身免疫性抗體有關，如SLE與抗雙鏈DNA抗體、風濕性關節炎與抗磷脂抗體、橋本腦病與甲狀腺球蛋白抗體有關。⑤其他。如各種腦病、代謝障礙(如Wernicke腦病)、大腦膠質瘤病、FIFS、Rasmussen綜合征等。

3 治療

抗NMDAR抗體腦炎的治療主要依賴于腫瘤切除及免疫治療［8，18］。目前類固醇激素、免疫球蛋白及血漿置換為推薦的一線治療方案，在兒童血漿置換較少用。部分患者在一線治療后血清及腦脊液中仍有高滴度的抗體存在，可以再次使用激素、免疫球蛋白或血漿置換治療;若血清抗體滴度下降或陰性，但腦脊液抗體仍高滴度，則需換用血腦屏障通透性強的藥物。二線方案:美羅華(利妥昔單抗)、環磷酰胺或二者聯用。兒童優先選用美羅華，據報道美羅華可用于20個月的患兒［19］。有報道證實ACTH對于眼陣攣-肌陣攣性共濟失調療效好［11］，可以作為二線免疫治療前的治療方法。其他如mECT(改良電痙攣治療)、電休克，可改善部分患者的精神癥狀，兒童一般不用［8，20］。

抗NMDAR抗體腦炎恢復時間差異大，8～50周［6］，且呈多階段恢復過程，恢復順序與疾病發展順序相反，約75%的患者可以痊愈或留有輕度后遺癥，病情嚴重者可留下明顯后遺癥甚至死亡。有輕度殘障后遺癥或基本康復的患者，約85%存在額葉功能障礙表現，包括注意力分散、做事計劃性降低、行為沖動和行為失控;約27%的后遺癥患者伴有嚴重的睡眠障礙，如過度睡眠和睡眠顛倒。80%的腫瘤伴隨者在腫瘤切除及一線免疫治療后可緩解，但非腫瘤伴隨者一線免疫治療后緩解率僅48%，二線治療后65%可緩解，但總體的緩解率未有明顯差異。復發率占15% ～25%，復發時間不等，可以發生于數年之后，初期進行免疫治療可以降低復發率，部分復發患者伴隨腫瘤。

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