沙立度胺治療血管發(fā)育不良致下消化道出血1例報告

林圣斕，徐兆軍，張振玉，汪志兵

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院暨南京市第一醫(yī)院，南京210006)

患者女，74歲，2009年9月29日因“便血20余天”入院。患者20 d前無明顯誘因出現(xiàn)便血，色暗紅，每天1次，量約50 g，無腹痛、嘔血。Hb 37 g/L。入院行腸鏡檢查:升結(jié)腸血管畸形伴出血，給予鈦夾止血，同時給予止血，補液，輸血等治療后癥狀轉(zhuǎn)好，復(fù)查Hb 77 g/L而予出院。患者因便血、Hb 65 g/L而于2010年5月27日再次入院。再次行腸鏡檢查，見回盲部及升結(jié)腸多發(fā)毛細(xì)血管擴張，伴持續(xù)滲血，給予APC燒灼止血。復(fù)查Hb 84 g/L而出院。同時給予沙立度胺，25 mg，1次/每6 h。出院隨訪，患者服沙立度胺1個月后出現(xiàn)便秘，便自行停藥，停藥2個月后患者反復(fù)出現(xiàn)暗紅色血便。2012年8月21日出現(xiàn)便血，10 d后再次入院。Hb 70 g/L。于止血、補液基礎(chǔ)上加用沙立度胺，25 mg，1次/h。因患者服用沙立度胺后出現(xiàn)便秘，另加莫沙必利，2.5 mg，3次/d，并囑患者多吃水果、蔬菜、酸奶等。之后患者癥狀好轉(zhuǎn)，未再出現(xiàn)便血。復(fù)查Hb為96 g/L。出院隨訪，至今患者治療4個月，未再出現(xiàn)解暗紅色血便。同時便秘癥狀好轉(zhuǎn)。

討論:胃腸道血管發(fā)育不良又稱血管畸形，是消化道最常見的血管異常病變。研究［1］表明，在不明原因的消化道出血中，血管畸形或血管發(fā)育不良占51.1%，目前尚無特效藥物。胃腸道血管畸形的病灶往往呈多發(fā)，目前治療方法歸結(jié)起來有以下幾種［2］:①內(nèi)鏡治療。如電凝、APC以及鈦夾鉗夾等，此法對于局部出血在短期內(nèi)可以達(dá)到良好止血效果，但不能改善長期出血率，且此方法的復(fù)發(fā)率高。②外科手術(shù)。此法可以通過切除腸段來達(dá)到治療目的，但創(chuàng)傷大，術(shù)后再出血率高。③血管造影介入術(shù)。可通過注射血管加壓素或進行血管栓塞，此法適用于血管造影陽性以及出血部位局限的患者。④藥物雌激素治療。對于血管發(fā)育不良所致的消化道出血的療效尚難肯定，且不良反應(yīng)較多［3］。

沙立度胺又名反應(yīng)停，曾因有鎮(zhèn)靜止吐效用而被廣泛用于妊娠婦女的早孕反應(yīng)，1961年因其有致胎兒發(fā)育畸形的嚴(yán)重不良反應(yīng)而被禁用。1994年發(fā)現(xiàn)沙立度胺可以抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)以及成纖維細(xì)胞生長因子介導(dǎo)的血管生成［4］，之后1998年沙立度胺被美國食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)作為治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑的藥物，現(xiàn)已用于多發(fā)性骨髓瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、腫瘤等疾病。沙立度胺主要不良反應(yīng)有:胎兒發(fā)育畸形(育齡婦女);周圍神經(jīng)病變;深靜脈血栓形成;倦怠，嗜睡;便秘;眩暈;皮疹等。2004年Bauditz等［5］報道3例應(yīng)用沙立度胺治療血管畸形所致的消化道出血病例，其中2例經(jīng)小腸鏡檢查，明確病變位于回腸，且高度懷疑為血管發(fā)育不良，另1例經(jīng)膠囊內(nèi)鏡診斷為空回腸多發(fā)性血管發(fā)育不良，3例均予沙立度胺100 mg/d口服，治療2周后血止，4個月后停藥，隨訪22～33個月未見出血，2006年戈之錚等報道沙立度胺治療血管發(fā)育不良致消化道出血效果顯著。

沙立度胺治療血管發(fā)育不良所致的下消化道出血，其機制可能是通過抑制 VEGF的表達(dá)實現(xiàn)，VEGF在血管壁上表達(dá)較多，可以增加血管的通透性，促進血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，從而促進血管生長。研究表明，誘導(dǎo)正常血管生成或血管發(fā)育不良，取決于 VEGF［6］，在血管畸形所致的消化道出血中，VEGF含量異常增高。最新研究［7］指出胃腸道血管畸形患者血管病變組織中VEGF基因及蛋白表達(dá)水平顯著高于正常黏膜組織，沙立度胺能明顯抑制VEGF基因與蛋白表達(dá)，從而抑制血管生成，最終治療胃腸道血管畸形。

［1］Selby W.Can clinical features predict the likelihood of finding abnorm alities when using capsule endoscopy in patients with GI bleeding of obscure origin［J］.Gastrointest Endosc，2004，59(7):782-787.

［2］戈之錚，徐春紅，劉文忠，等.反應(yīng)停在治療血管發(fā)育不良所致消化道出血中的作用——附7例療效觀察［J］.胃腸病學(xué)，2006，11(1):8-11.

［3］Junquera F，F(xiàn)eu F，Papo M，et al.A multicenter，randomized，clinical trial of hormonal therapy in the prevention of rebleeding from gastrointestinal angiodysplasia［J］.Gastroenterology，2001，121(5):1073-1079.

［4］D'Amato RJ，Loughnan MS，F(xiàn)lynn E，et al.Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis［J］.Proc Natl Acad Sci USA，1994，26(9):4082-4085.

［5］Bauditz J，Schachschal G，Wedel S，et al.Thalidomide for treatment of severe intestinal bleeding［J］.Gut，2004，53(4):609-612.

［6］Ozawa CR，Banfi A，Glazer NL，et al.Microenvironmental VEGF concentration，not total dose，determines a threshold between normal and aberrant angiogenesis［J］.J Clin Invest，2004，113(4):516-527.

［7］李一男，戈之錚，高云杰，等.Slit2/Robol信號在胃腸道血管畸形發(fā)病機制中的作用以及沙立度胺對其表達(dá)的影響［J］.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2013，30(4):357-360.

［8］Ge ZZ，Chen HM，Gao YJ，et al.Efficacy of thalidomide for refractory gastrointestinal bleeding from vascular malformation［J］.Gastroenterology，2011，141(5):1629-1637.