藥品生產質量管理規范（2010年修訂）檢查指南

■文 叢駱駱 等

北京市食品藥品監督管理局

（接2月下）

13.6 應當在規定的時間內達到總輻射劑量標準。

13.7 輻射滅菌應當有記錄。

14. 環氧乙烷滅菌應當符合以下要求。

14.1 環氧乙烷滅菌應當符合《中華人民共和國藥典》和注冊批準的相關要求。

14.2 滅菌工藝驗證應當能夠證明環氧乙烷對產品不會造成破壞性影響，且針對不同產品或物料所設定的排氣條件和時間，能夠保證所有殘留氣體及反應產物降至設定的合格限度。

14.3 應當采取措施避免微生物被包藏在晶體或干燥的蛋白質內，保證滅菌氣體與微生物直接接觸。應當確認被滅菌物品的包裝材料的性質和數量對滅菌效果的影響。

14.4 被滅菌物品達到滅菌工藝所規定的溫、濕度條件后，應當盡快通入滅菌氣體，保證滅菌效果。

14.5 每次滅菌時，應當將適當的、一定數量的生物指示劑放置在被滅菌物品的不同部位，監測滅菌效果，監測結果應當納入相應的批記錄。

14.6 每次滅菌記錄的內容應當包括完成整個滅菌過程的時間、滅菌過程中腔室的壓力、溫度和濕度、環氧乙烷的濃度及總消耗量。應當記錄整個滅菌過程的壓力和溫度，滅菌曲線應當納入相應的批記錄。

14.7 滅菌后的物品應當存放在受控的通風環境中，以便將殘留的氣體及反應產物降至規定的限度內。

15. 非最終滅菌產品的過濾除菌應當符合以下要求。

15.1 可最終滅菌的產品不得以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可用0.22μm（更小或相同過濾效力）的除菌過濾器將藥液濾入預先滅菌的容器內。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來彌補除菌過濾的不足。

15.2 應當采取措施降低過濾除菌的風險。宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應當盡可能接近灌裝點。

15.3 除菌過濾器使用后，必須采用適當的方法立即對其完整性進行檢查并記錄。常用的方法有起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗。

15.4 過濾除菌工藝應當經過驗證，驗證中應當確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器二側的壓力。任何明顯偏離正常時間或壓力的情況應當有記錄并進行調查，調查結果應當歸入批記錄。

15.5 同一規格和型號的除菌過濾器使用時限應當經過驗證，一般不得超過一個工作日。

生物制品

應同時考慮是否滿足“生物制品”附錄第四條要求。

1. 生物制品具有以下特殊性，應當對生物制品的生產過程和中間產品的檢驗進行特殊控制。

1.1 生物制品的生產涉及生物過程和生物材料，如細胞培養、活生物體材料提取等。這些生產過程存在固有的可變性，因而其副產物的范圍和特性也存在可變性，甚至培養過程中所用的物料也是污染微生物生長的良好培養基。

1.2 生物制品質量控制所使用的生物學分析技術通常比理化測定具有更大的可變性。

1.3 為提高產品效價（免疫原性）或維持生物活性，常需在成品中加入佐劑或保護劑，致使部分檢驗項目不能在制成成品后進行。

原料藥

應同時考慮是否滿足“原料藥“附錄第28條第（三）款和第（五）款、第29條、第31條、第44條、第45條、第47條第（四）款相關要求。

1. 生產操作。

1.1 關鍵的稱量或分裝操作應當有復核或有類似的控制手段。使用前，生產人員應當核實所用物料正確無誤。

1.2 應當遵循工藝規程中有關時限控制的規定。發生偏差時，應當作記錄并進行評價。反應終點或加工步驟的完成是根據中間控制的取樣和檢驗來確定的，則不適用時限控制。

2. 生產的中間控制和取樣。

2.1 應當綜合考慮所生產原料藥的特性、反應類型、工藝步驟對產品質量影響的大小等因素來確定控制標準、檢驗類型和范圍；前期生產的中間控制嚴格程度可較低，越接近最終工序（如分離和純化）中間控制越嚴格。

2.2 有資質的生產部門人員可進行中間控制，并可在質量管理部門事先批準的范圍內對生產操作進行必要的調整。在調整過程中發生的中間控制檢驗結果超標通常不需要進行調查。

2.3 應當制定操作規程，詳細規定中間產品和原料藥的取樣方法。

2.4 應當按照操作規程進行取樣，取樣后樣品密封完好，防止所取的中間產品和原料藥樣品被污染。

3. 原料藥或中間產品的混合。

3.1 本條中的混合指將符合同一質量標準的原料藥或中間產品合并，以得到均一產品的工藝過程。將來自同一批次的各部分產品（如同一結晶批號的中間產品分數次離心）在生產中進行合并，或將幾個批次的中間產品合并在一起作進一步加工，可作為生產工藝的組成部分，不視為混合。

3.2 不得將不合格批次與其它合格批次混合。

3.3 擬混合的每批產品均應當按照規定的工藝生產、單獨檢驗，并符合相應質量標準。

3.4 混合操作可包括。

—— 將數個小批次混合以增加批量。

—— 將同一原料藥的多批零頭產品混合成為一個批次。

3.5 混合過程應當加以控制并有完整記錄，混合后的批次應當進行檢驗，確認其符合質量標準。

3.6 混合的批記錄應當能夠追溯到參與混合的每個單獨批次。

3.7 物理性質至關重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應當進行驗證，驗證包括證明混合批次的質量均一性及對關鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測。

3.8 混合可能對產品的穩定性產生不利影響的，應當對最終混合的批次進行穩定性考察。

3.9 混合批次的有效期應當根據參與混合的最早批次產品的生產日期確定。

4. 工藝控制應當重點考慮以下內容。

4.1 工作菌種的維護。

4.2 接種和擴增培養的控制。

推廣液體肥還能夠帶動很多技術的應用，同時也能帶動很多農資產品的應用。通過施液體肥可以和很多產品進行配套使用，如可與液體土壤改良劑、液體微生物肥一同配套使用，國外很多有機肥做成液體，通過灌溉設備施入土壤，非常方便。液體肥是未來中國的主流肥料，液體肥會迎來很好的一個發展空間，有廣闊的應用市場。

4.3 發酵過程中關鍵工藝參數的監控。

4.4 菌體生長、產率的監控。

4.5 收集和純化工藝過程需保護中間產品和原料藥不受污染。

4.6在適當的生產階段進行微生物污染水平監控，必要時進行細菌內毒素監測。

5. 必要時，應當驗證培養基、宿主蛋白、其它與工藝、產品有關的雜質和污染物的去除效果。

6. 菌種培養或發酵：應當對關鍵工藝參數（如溫度、pH值、攪拌速度、通氣量、壓力）進行監控，保證與規定的工藝一致。必要時，還應當對菌體生長、產率進行監控。

生物制品

應同時考慮是否滿足“生物制品”附錄第55條要求。

第二百零一條 每批藥品的每一生產階段完成后必須由生產操作人員清場，并填寫清場記錄。清場記錄內容包括：操作間編號、產品名稱、批號、生產工序、清場日期、檢查項目及結果、清場負責人及復核人簽名。清場記錄應當納入批生產記錄。

1. 查看企業是否建立清場管理和操作規程，規程的內容是否全面、清晰明確，如清場（包括清潔）項目、操作要求、時間要求等。

2. 清場操作是否及時記錄，記錄內容是否符合規范要求，相關人員有無及時簽字確認。

3. 現場檢查清場是否徹底，有無遺留與下次生產無關的產品、物料、標志、容器具、文件、記錄等。

第四節 包裝操作

第二百零二條 包裝操作規程應當規定降低污染和交叉污染、混淆或差錯風險的措施。

依據GMP附錄中術語，包裝是指待包裝產品變成成品所需的所有操作步驟，包括分裝、貼簽等。但無菌生產工藝中產品的無菌灌裝，以及最終滅菌產品的灌裝等不視為包裝。企業應制定包裝操作規程，對分裝、貼簽等過程進行規范，對手工包裝、可能出現的補簽等情況應格外引起關注，并明確防止污染混淆或差錯產生的措施。

1. 企業是否制定藥品包裝操作規程，是否包括內包裝、外包裝兩個方面。

2. 操作規程中是否規定降低污染和交叉污染、混淆或差錯風險的措施。

3. 通過現場檢查和查看產品年度回顧結果等方式分析評估采取的措施是否全面有效。

第二百零三條 包裝開始前應當進行檢查，確保工作場所、包裝生產線、印刷機及其他設備已處于清潔或待用狀態，無上批遺留的產品、文件或與本批產品包裝無關的物料。檢查結果應當有記錄。

依據GMP附錄中術語，包裝操作是藥品生產過程中的重要環節，應按照藥品生產管理的要求對生產前的廠房、設備、物料、產品及文件等進行確認，確保本批操作不會受前一批次的影響。

結合藥品GMP規范第194條的檢查指導內容進行檢查。

1. 現場檢查包裝工序開始前車間狀態，查看清場和清潔是否徹底無遺留上批物料、產品及文件，車間、設備是否清潔，狀態標識是否明確。

2. 查看企業包裝開始前現場檢查記錄，填寫記錄是否齊全，并有檢查人簽名。

第二百零四條 包裝操作前，還應當檢查所領用的包裝材料正確無誤，核對待包裝產品和所用包裝材料的名稱、規格、數量、質量狀態，且與工藝規程相符。

藥品包裝所用的材料，包括與藥品直接接觸的包裝材料和容器、印刷包裝材料，但不包括發運用的外包裝材料。

企業應確保與藥品直接接觸包裝材料或容器符合國家食品藥品監督管理局《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》；印刷包裝材料指具有特定式樣和印刷內容的包裝材料，如印字鋁箔、標簽、說明書、紙盒等，企業應確保字跡清晰，內容、樣式、文字符合《藥品包裝、標簽和說明書管理規定》要求。

包裝操作前應確認領用包材的質量狀態標識明確，包材種類數量規格符合工藝規程要求，并在批包裝記錄上對包材數量、名稱、批號等項目進行記載，應在記錄中附有相應的印刷包裝材料實樣，以利于追溯；待包裝產品的狀態標識應準確粘貼牢固，防止因標識遺失導致混藥風險。

1. 崗位人員是否按照批包裝指令規定的名稱、規格、數量及物料使用管理規程的要求領用包材，是否對領用的待包裝產品及包裝材料的名稱、規格、數量等進行核對。

2. 領用的待包裝產品及包裝材料標識內容是否齊全，是否包括名稱、規格、批號、數量、質量狀態、必要的效期等項目。

3. 現場查看待包裝產品及包裝材料的領用情況是否及時準確記錄。

第二百零五條 每一包裝操作場所或包裝生產線，應當有標識標明包裝中的產品名稱、規格、批號和批量的生產狀態。

包裝操作場所或包裝生產線包括內包生產線、機器外包生產線和手工外包操作間，為避免差錯和混淆，生產操作過程中應標明生產狀態和明確產品生產信息。

1. 查看包裝場所的管理規程，查看各包裝操作場所或包裝生產線是否在明顯位置設置生產狀態標示。

2. 查看狀態標示的內容是否完整：品名、規格、批號、批量等。

第二百零六條 有數條包裝線同時進行包裝時，應當采取隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。

待包裝產品外觀性狀大多不易區分，若不有效隔離極易造成混淆且不易發現，存在極大風險。

1. 檢查企業是否有文件明確規定“有數條包裝線同時包裝時可以采取的隔離或其他有效防止污染或混淆的措施”，是否明確不同品規易產塵的待包裝產品內包裝應分室進行，以防止污染和混淆。

2. 現場檢查企業內包、外包工序是否存在多條包裝線同時操作的情況。

3. 非產塵操作的外包裝，有數條包裝線同時包裝時，是否按規程要求采取有效隔離措施。

4. 現場檢查實際操作情況，考查隔離或防止污染和混淆的設施是否有效。

第二百零七條 待用分裝容器在分裝前應當保持清潔，避免容器中有玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物。

分裝容器主要指與生產用物料直接接觸的周轉容器（如緩沖瓶、換料桶等），在使用前應清洗、保持清潔，必要時進行消毒或滅菌，并在規定的儲存條件和儲存期內妥善放置，避免對物料產生污染。

1. 現場檢查是否有清潔狀態標識，標識內容是否完整。

2. 存放條件是否符合要求，不會帶來二次污染。

原料藥

應同時考慮是否滿足“原料藥”附錄第34條第（二）、（三）款要求。

原料藥或中間產品的包裝。

1. 應當對容器進行清潔，如中間產品或原料藥的性質有要求時，還應當進行消毒，確保其適用性。

2. 應當按照操作規程對可以重復使用的容器進行清潔，并去除或涂毀容器上原有的標簽。

第二百零八條 產品分裝、封口后應當及時貼簽。未能及時貼簽時，應當按照相關的操作規程操作，避免發生混淆或貼錯標簽等差錯。

部分待包裝產品內包完成后，包裝上無產品信息，若散落則無法識別，極易發生混淆差錯，因此應及時貼簽。在未貼簽時應有有效的防混淆差錯措施，如：集中存放、妥善保存、有必要的狀態標識，標明產品的名稱、規格、批號、數量、生產日期等信息。應確保標識牢固，不易脫落。

1. 現場檢查中間站內存放的已完成內包的產品是否已完成貼簽，未完成貼簽的產品是否能夠有效防止混淆和差錯。

2. 未貼簽的產品盛裝容器是否能有效防止產品的散落，是否有牢固明確的狀態標識。

3. 查看企業是否有相關文件，明確未貼簽產品的防混淆差錯措施。

第二百零九條 單獨打印或包裝過程中在線打印的信息（如產品批號或有效期）均應當進行檢查，確保其正確無誤，并予以記錄。如手工打印，應當增加檢查頻次。

包裝操作時，內標簽（即直接接觸藥品的包裝的標簽）、外標簽（除內標簽以外的其他標簽）和用于運輸和儲存的包裝的標簽需根據批生產指令打印產品名稱、規格、生產批號、生產日期和有效期等。企業應有可靠的措施，確保設定打印信息的準確性和打印內容完整、效果清晰。

1. 企業是否制定打印信息的設定和檢查的操作規程，是否明確檢查方法和檢查頻次。如為手工打印，查看是否設定了適當的檢查頻次。

2. 現場查看打印信息的檢查記錄，記錄有無復核人員簽字。

3. 若有在線檢測功能，是否進行定期測試，有無測試記錄。

第二百一十條 使用切割式標簽或在包裝線以外單獨打印標簽，應當采取專門措施，防止混淆。

藥品標簽分為內標簽（即直接接觸藥品的包裝的標簽）和外標簽（除內標簽以外的其他標簽），此外還有用于運輸和儲存的包裝的標簽。各類包裝標簽的樣式不同，包括卷式標簽、切割式標簽等。其中，切割式標簽易發生散落，應采取措施防止混淆；在包裝線外已打印產品信息的標簽也應妥善保管，防止不同批次標簽的混淆。

1. 檢查企業有無相關文件，明確規定對易散落的切割式標簽或已打印信息的標簽進行管理。

2. 現場檢查企業管理措施是否有效，能夠防止混淆和差錯。

第二百一十一條 應當對電子讀碼機、標簽計數器或其他類似裝置的功能進行檢查，確保其準確運行。檢查應當有記錄。

目前，很多企業的包裝機均帶有電子讀碼、計數、檢重、檢漏、自動剔廢等功能，該項功能應能夠有效保證產品質量。企業應定期按照經驗證有效的方法對配套功能的有效性進行確認，確保相應功能的可靠運行。

1. 企業相關文件中是否明確自動監測功能的檢查方法及頻率。

2. 現場檢查企業是否有功能測試所需要的樣本。該樣本可根據實際生產精度需求或設備需求選用自制、外購或機配樣品。

3. 查看相關記錄有無按照文件規定的周期進行功能測試。

第二百一十二條 包裝材料上印刷或模壓的內容應當清晰，不易褪色和擦除。

藥品包裝所用的材料，包括與藥品直接接觸的包裝材料和容器、印刷包裝材料，但不包括發運用的外包裝材料。除已印刷的包括產品名稱、規格、生產地址等信息外，包裝材料上的部分信息如生產日期、生產批號等是在生產過程中以模壓或噴墨等形式加上的，企業應對供應商的印刷質量進行考察，確保印刷內容清晰準確；同時企業應加強中間檢查，確保包裝過程中打印信息的準確性和完整性（參照GMP檢查指南的相關要求）。

1. 企業是否在相關文件中明確包裝材料上印刷或模壓內容的檢查周期。

2. 企業是否按照規定的時間間隔對套印內容進行中間檢查。

3. 根據年度回顧情況結合現場檢查，若出現褪色或易擦除情況時，抽查是否按照偏差處理規程進行調查分析和處理。

第二百一十三條 包裝期間，產品的中間控制檢查應當至少包括下述內容。

（一）包裝外觀。

（二）包裝是否完整。

（三）產品和包裝材料是否正確。

（四）打印信息是否正確。

（五）在線監控裝置的功能是否正常。

樣品從包裝生產線取走后不應當再返還，以防止產品混淆或污染。

包裝是指待包裝產品變成成品所需的所有操作步驟，包括分裝、貼簽等，根據各企業生產規模需求，可能需要多個設備組合完成包裝過程，如口服固體瓶裝包裝線包含理瓶機、數粒機、旋蓋機、貼標機、封口機、裝盒機、裹包機、裝箱機等多臺設備。企業應根據品種包裝線特點制定產品中間控制檢查項目，確保包裝工序各環節操作的可靠性、持續穩定性，保證產品的質量。

1. 企業是否制定相關的文件，明確包裝工序中間控制檢查項目和檢查頻次，文件規定的內容是否符合本條款的要求。

2. 隨機抽查2～3個品種的批包裝記錄，檢查企業是否按照文件規定的檢查項目和檢查頻次進行檢查。

3. 抽查2～3個品種的年度質量回顧報告，查看有無出現中控數據超標的情況，企業是否按照偏差處理規程進行調查分析和處理。

原料藥

原料藥或中間產品的包裝是否同時滿足相應附錄項下第34條要求。

1. 容器應當能夠保護中間產品和原料藥，使其在運輸和規定的貯存條件下不變質、不受污染。

2. 容器不得因與產品發生反應、釋放物質或吸附作用而影響中間產品或原料藥的質量；應當對容器進行清潔，如中間產品或原料藥的性質有要求時，還應當進行消毒，確保其適用性。

3. 應當按照操作規程對可以重復使用的容器進行清潔，并去除或涂毀容器上原有的標簽。

4. 應當對需外運的中間產品或原料藥的容器采取適當的封裝措施，便于發現封裝狀態的變化。

第二百一十四條 因包裝過程產生異常情況而需要重新包裝產品的，必須經專門檢查、調查并由指定人員批準。重新包裝應當有詳細記錄。

對包裝過程出現設備故障、印刷打簽等異常、裝箱錯誤等異常情況需要重新包裝產品時，應加強監控，做好偏差記錄。

1. 從偏差處理、不合格產品處理和退貨產品處理等環節了解企業是否存在重新包裝產品的行為。

2. 重新包裝前是否有檢查和調查分析，重新包裝操作是否經指定人員批準。

3. 檢查重新包裝記錄，是否明確記錄了包裝的日期、時間、地點、人員、重新包裝數量、使用的設備等信息。

第二百一十五條 在物料平衡檢查中，發現待包裝產品、印刷包裝材料以及成品數量有顯著差異時，應當進行調查，未得出結論前，成品不得放行。

1. 企業是否在文件中規定包裝工序待包裝產品、印刷包裝材料以及成品物料平衡計算的公式和物料平衡限度，是否規定超出物料平衡限度應進行調查，未得出結論前不得放行。物料平衡限度的設定是否合理。

2. 抽查2～3個品種的批包裝記錄，查看是否進行了物料平衡計算，計算結果是否在物料平衡限度內，計算過程有無差錯。

3. 了解有無出現物料平衡超標情況，是否按偏差處理規程進行處理。

第二百一十六條 包裝結束時，已打印批號的剩余包裝材料應當由專人負責全部計數銷毀，并有記錄。如將未打印批號的印刷包裝材料退庫，應當按照操作規程執行。

1. 查看企業是否有已打印批號的剩余包裝材料的處理規程，操作規程是否明確銷毀時應詳細記錄被銷毀標簽品名、規格、銷毀數量、銷毀日期、銷毀方式、質量保證部門（QA）監控員簽字等。

2. 抽查標簽銷毀記錄，內容是否完整，數量是否準確，是否在質量管理部門監督下由專人銷毀。

3. 查看企業是否有文件明確規定未打印批號的剩余印刷包裝材料退庫操作要求，是否明確退庫印刷包裝材料的管理要求。

4. 查看物料貨位卡或臺賬，未打印批號的印刷包裝材料退庫是否及時記錄，是否妥善保管，能夠防止差錯或混淆。可與相對應的批生產記錄相比對。

（未完待續）