活血化瘀方藥聯(lián)合腹腔灌注化療防治大腸癌肝轉(zhuǎn)移的理論探討

王文靜 齊元富

(山東中醫(yī)藥大學(xué)2012級(jí)博士研究生，山東 濟(jì)南 250014)

活血化瘀方藥聯(lián)合腹腔灌注化療防治大腸癌肝轉(zhuǎn)移的理論探討

王文靜 齊元富△

(山東中醫(yī)藥大學(xué)2012級(jí)博士研究生，山東 濟(jì)南 250014)

肝腫瘤；肝腫瘤，繼發(fā)性；結(jié)直腸腫瘤；中藥療法；注射，腹腔內(nèi)

大腸癌是臨床常見的惡性消化道腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有超過50%的大腸癌患者死于腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[1]，在手術(shù)根除術(shù)后3年內(nèi)可發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者占25%～50%[2]，可見肝轉(zhuǎn)移已成為大腸癌常見的死亡原因。門靜脈系統(tǒng)的存在為大腸癌肝轉(zhuǎn)移提供了捷徑，使大腸癌原發(fā)灶易經(jīng)門靜脈系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至肝臟。結(jié)合大腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展，考慮門靜脈是早期3 mm以下的肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶的重要供血源[3]，應(yīng)用活血化瘀方藥聯(lián)合腹腔灌注化療防治大腸癌肝轉(zhuǎn)移具有針對(duì)性強(qiáng)、局部濃度高、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、改善血液高凝狀態(tài)及毒副作用小等優(yōu)勢(shì)，可能成為臨床治療大腸癌肝轉(zhuǎn)移的一種新策略，其前景值得進(jìn)一步深入探討。

1 大腸癌肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生機(jī)制

從解剖特征上分析，大腸癌患者出現(xiàn)高發(fā)肝轉(zhuǎn)移率具有理論支持。大腸與肝臟之間存在門靜脈系統(tǒng)，肝門靜脈始末均為毛細(xì)血管，一端始于胃、腸、胰、脾的毛細(xì)血管網(wǎng)，另一端終于肝小葉內(nèi)的血竇，特殊的結(jié)構(gòu)使之成為大腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的主要途徑。大腸癌原發(fā)灶在生長(zhǎng)過程中侵蝕腸壁黏膜下的靜脈叢，部分腫瘤細(xì)胞由此進(jìn)入小靜脈，進(jìn)一步匯入門靜脈系統(tǒng)，最終抵達(dá)肝臟。其中大多數(shù)腫瘤細(xì)胞被宿主的防御系統(tǒng)吞噬，幸存下來(lái)的腫瘤細(xì)胞可穿過通透性較大的肝血竇壁，在肝血竇周圍的間隙落戶，形成小的細(xì)胞集落，即肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶(微轉(zhuǎn)移癌)。微轉(zhuǎn)移癌經(jīng)惡性增殖與微血管化后，成為臨床意義上的轉(zhuǎn)移癌。再者，大腸癌細(xì)胞的組織學(xué)特點(diǎn)也是造成大腸癌肝轉(zhuǎn)移高發(fā)的因素之一。大腸癌的組織學(xué)改變80%以上為高分化腺癌或乳頭狀腺癌[4]，發(fā)生此種改變的細(xì)胞多以癌細(xì)胞塊的形式脫落，脫落細(xì)胞數(shù)量較多，不易被肝臟的枯否細(xì)胞

全部吞噬，腫瘤細(xì)胞在肝臟內(nèi)殘存的可能性較大，更容易形成肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶。

2 腹腔灌注化療的選擇及作用優(yōu)勢(shì)

目前，針對(duì)不同類型的肝轉(zhuǎn)移灶，臨床多采用不同的治療方案。單發(fā)或多發(fā)局限于肝臟一葉的肝轉(zhuǎn)移灶，可行手術(shù)切除；多發(fā)或無(wú)法切除的直徑較大的肝轉(zhuǎn)移灶則首選肝動(dòng)脈灌注化療[5]。然而在臨床上，還有很多肝轉(zhuǎn)移灶是肉眼不可見的微小轉(zhuǎn)移灶，如行肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后1年內(nèi)患者可發(fā)生再次肝轉(zhuǎn)移，且?guī)茁瘦^高，此種轉(zhuǎn)移灶體積微小，卻可嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。此種微轉(zhuǎn)移灶肉眼不可見，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除，且有自己的供血特點(diǎn)，不適合肝動(dòng)脈灌注化療。有關(guān)研究表明，在肝轉(zhuǎn)移灶逐漸增大的過程中，不同時(shí)期，瘤灶的供血不盡相同。當(dāng)肝轉(zhuǎn)移灶直徑>5 cm時(shí)，肝動(dòng)脈為其主要供血源[6]，在此之前轉(zhuǎn)移灶由肝動(dòng)脈和門靜脈雙重供血，而早期3 mm以下的肝內(nèi)微轉(zhuǎn)移灶則主要由門靜脈供血，因此針對(duì)此類早期微轉(zhuǎn)移灶，采用肝動(dòng)脈灌注化療顯然不合適，故在臨床上防治大腸癌肝內(nèi)微轉(zhuǎn)移灶發(fā)生，采用腹腔灌注化療或門靜脈插管治療更具有理論支持。姚少霖等[3]對(duì)34例大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者予根治性切除加門靜脈插管灌注化療，并與同期32例行單純根治性切除的患者對(duì)照觀察，經(jīng)4年隨訪，2組再次肝轉(zhuǎn)移率、3年生存率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，然而經(jīng)門靜脈插管治療屬于創(chuàng)傷性療法，對(duì)患者的身體條件要求較高，且臨床操作存在一定難度和風(fēng)險(xiǎn)。相對(duì)而言，腹腔灌注化療更有臨床優(yōu)勢(shì)。

有關(guān)研究表明，腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的反應(yīng)率與其接觸藥物的濃度和時(shí)間有密切關(guān)系。經(jīng)腹腔灌注的化療藥物由于腹膜-血漿屏障的存在，其擴(kuò)散率會(huì)相對(duì)減緩，藥物的清除率也隨之降低，其在腹腔內(nèi)能維持較長(zhǎng)時(shí)間的高濃度狀態(tài)。鄒多武等[7]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用腹腔注射和靜脈注射2種不同的方式給予卡鉑注射液，24 h時(shí)腹腔給藥的時(shí)間曲線下面積(AUC)值比靜脈給藥的AUC值高17倍。卿三華等[8]應(yīng)用高劑量、大容積的5-氟尿嘧啶行腹腔灌注化療后，藥物的腹腔液峰值濃度及平均濃度分別為股靜脈的288倍和145.1倍。可見腹腔灌注化療可保持腹腔內(nèi)的化療藥物高濃度，延長(zhǎng)肝表面與藥物的接觸時(shí)間，且保證有足夠大的接觸面積，有利于藥物的滲透和吸收，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的反應(yīng)率。同時(shí)，通過腹腔灌注進(jìn)入體內(nèi)的化療藥物，可以被臟層腹膜下大量的毛細(xì)血管床所吸收，隨血液匯入肝門靜脈，到達(dá)肝小葉內(nèi)的血竇，彌散到肝血竇周圍間隙，抵達(dá)由門靜脈提供主要血供的肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶，直接與腫瘤細(xì)胞接觸。此時(shí)，被吸收的化療藥物，亦由于腹膜-血漿屏障的存在，其運(yùn)輸及代謝較為緩慢，可經(jīng)門靜脈以相對(duì)恒定的濃度較為持久地輸送至肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，形成“泵效應(yīng)”，以此取得較好療效。再者，化療藥物進(jìn)入肝門靜脈后，可以殺滅正由門靜脈轉(zhuǎn)移向肝臟的部分腫瘤細(xì)胞，在其未形成微小轉(zhuǎn)移灶之前將其消滅，起到預(yù)防新的肝轉(zhuǎn)移灶形成的作用。除此之外，由于肝臟對(duì)藥物的“首過清除效應(yīng)”，化療藥物經(jīng)肝代謝后毒性降低，可提高患者對(duì)藥物的耐受性，使腹腔灌注化療較全身化療更為安全。且大多數(shù)化療藥物在用于腹腔灌注時(shí)，具有高選擇性區(qū)域化療藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，即在腹腔液、門靜脈血和肝內(nèi)保持恒定持久的高濃度，僅極少量藥物進(jìn)入體循環(huán)，使以上3處部位的藥物濃度與體循環(huán)血中保持較高的梯度差，相對(duì)于傳統(tǒng)靜脈化療，降低了對(duì)患者全身的毒副作用[9]。

因此可見，腹腔灌注化療能使腹腔液、門靜脈血和肝臟3個(gè)關(guān)鍵部位中的藥物保持恒定、持久、高濃度，既能將腹腔中常見的大腸癌轉(zhuǎn)移部位，如肝臟，浸泡在抗癌液中，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的反應(yīng)率，又能有效攻擊門靜脈內(nèi)處于轉(zhuǎn)移狀態(tài)的游離細(xì)胞團(tuán)和肝臟內(nèi)已形成的微小轉(zhuǎn)移灶，可從根本上防止大腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生且在臨床操作上相對(duì)安全、簡(jiǎn)便，對(duì)機(jī)體毒副作用較小，有著給藥方式上的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

3 活血化瘀方藥的應(yīng)用特色

由于凝血系統(tǒng)激活、血小板的激活及聚集、抗凝活性降低等多種作用機(jī)制，腫瘤患者的機(jī)體多處于一種血液高凝狀態(tài)，血液流速慢，藥物代謝緩，加之瘤灶及其周圍出現(xiàn)大量蛋白原沉積，阻礙化療藥物的滲透，使化療藥物在瘤灶處呈低濃度狀態(tài)，影響藥效發(fā)揮。從中醫(yī)學(xué)角度來(lái)看，血液高凝狀態(tài)是血瘀證的表現(xiàn)之一。已有臨床研究表明，許多腫瘤患者存在血瘀證，其表現(xiàn)可為舌質(zhì)紫瘀、皮膚黧黑、腹部結(jié)塊、脈象滯澀等。針對(duì)血瘀證，中醫(yī)多采用活血化瘀之法，所以在改善腫瘤患者的血液高凝狀態(tài)時(shí)，具有活血化瘀功效的中藥或復(fù)方常被廣泛應(yīng)用。有報(bào)道稱，芎龍湯(藥物組成：川芎30 g，地龍15 g，葛根30 g，延胡索30 g，川牛膝30 g)能降低腫瘤患者的紅細(xì)胞比容、全血黏度、纖維蛋白原等血流變指標(biāo)，改善患者的血液高凝狀態(tài)[10]。桃紅四物湯加味能迅速有效改善乳腺癌術(shù)后血液流變學(xué)的異常，降低血液黏度，改善微循環(huán)[11]。雞血藤甲醇提取物可通過阻斷腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)血小板凝聚反應(yīng)，降低血黏度[12]。芪連扶正膠囊(我院制劑室制劑)作為治療大腸癌的輔助用藥，在晚期大腸癌的治療中可取得較好療效，其成分中含有的莪術(shù)、全蝎、蜈蚣、壁虎等藥物，具有活血化瘀散結(jié)之功效，可改善患者的高凝狀態(tài)[13]。由此可見，諸多活血化瘀方藥具有抗血小板黏附聚集、降低纖維蛋白原含量、促進(jìn)纖維蛋白溶解等功效，可以破除微循環(huán)障礙，改善腫瘤患者的血液高凝狀態(tài)。在配合腹腔灌注化療時(shí)，活血化瘀方藥可提高肝臟微小轉(zhuǎn)移灶處的化療藥物的流量和濃度，增加血液灌注率和藥物滲透率，力求使腫瘤細(xì)胞處于化療藥物的控制之下，從而達(dá)到增強(qiáng)藥效的作用。

然而，對(duì)于活血化瘀方藥在腫瘤治療中的應(yīng)用，醫(yī)學(xué)界也存在著爭(zhēng)議。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，以丹參、赤芍藥灌胃后的大鼠，其血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的血清濃度明顯升高，說明活血化瘀藥物可能促進(jìn)腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移[14]。現(xiàn)代藥理研究表明，川芎嗪、水蛭素對(duì)肺癌細(xì)胞的黏附有促進(jìn)作用，而丹參酮ⅡA則有抑制作用[15]。因此可見，活血化瘀藥物可能對(duì)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用，但其復(fù)方是否具有同樣的作用尚無(wú)定論，故活血化瘀方藥對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步探究，其在臨床上的應(yīng)用仍需謹(jǐn)慎。

4 小 結(jié)

活血化瘀方藥聯(lián)合腹腔灌注化療治療大腸癌肝轉(zhuǎn)移具有自身的特色，一是經(jīng)腹腔灌注的化療藥物可在腹腔液、門靜脈及肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶處保持高濃度、長(zhǎng)時(shí)間，既模擬了“泵效應(yīng)”，又具有針對(duì)性、預(yù)防性，可使化療藥物產(chǎn)生最大限度的抗腫瘤功效；二是化療藥物經(jīng)門靜脈系統(tǒng)吸收入肝，與體循環(huán)血保持較高濃度的梯度差，且經(jīng)過肝臟的“首過效應(yīng)”大大減少了體循環(huán)毒性，可產(chǎn)生最大限度的藥物耐受性；三是活血化瘀方藥可改善腫瘤患者的微循環(huán)，增加肝轉(zhuǎn)移灶處的血液灌注量和藥物滲透性，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的反應(yīng)率，與腹腔灌注化療相輔相成。

總之，活血化瘀方藥聯(lián)合腹腔灌注化療防治大腸癌肝轉(zhuǎn)移具有理論依據(jù)，此種中西醫(yī)結(jié)合治療方法可能為大腸癌肝轉(zhuǎn)移提供新的臨床治療策略，值得我們?cè)诳蒲泻团R床上開展大量實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行深入研究。

[1] 李玲玲，徐海帆.腹腔熱灌注化療在大腸癌治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2013，29(6):884-887.

[2] 左朝暉，邱曉昕，許若才，等.結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療研究的進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2013，7(1)：261-263.

[3] 姚少霖，馬懷宏，魏淑君.手術(shù)后早期門靜脈預(yù)防大腸癌肝轉(zhuǎn)移[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012，18(13):34-35.

[4] 孫國(guó)哲，王錚，劉芬.大腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷與治療新進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2009，4(23):236-237.

[5] 王煒，黃世鋒，陳德倫，等.結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后經(jīng)臍靜脈置管門靜脈灌注化療的效果[J].江蘇醫(yī)藥，2012，38(23):2837-2839. [6] 王志軍，徐鴻兵.肝動(dòng)脈栓塞化療聯(lián)合無(wú)水酒精治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2012，20(3):559-561.

[7] 鄒多武，許國(guó)銘，蘇暾，等.復(fù)方阿嗪米特治療功能性消化不良、慢性膽囊炎、膽結(jié)石、肝硬化腹脹的療效觀察 [J].中華消化雜志，2005，25(7):421-424.

[8] 卿三華，周錫庚，周正端，等.高劑量大容積5-FU腹腔化療藥代動(dòng)力學(xué)和療效實(shí)驗(yàn)觀察[J].中國(guó)腫瘤臨床，1996，23(1):2-5.

[9] 陳清衛(wèi).大腸癌術(shù)后早期5-Fu+CF腹腔低滲溫?zé)峄煹呐R床觀察[J].河北醫(yī)藥，2010，32(10):1259-1260.

[10] 張國(guó)榮.活血化瘀法治療惡性腫瘤作用機(jī)制探討[J].山西中醫(yī)，2010，26(5):61-62.

[11] 萬(wàn)曉燕，任東峰.桃紅四物湯加味配合功能鍛煉治療乳腺癌術(shù)后上肢腫脹21例[J].吉林中醫(yī)藥，2007，27(11):30.

[12] 姜林.活血化瘀藥抗腫瘤作用的實(shí)驗(yàn)研究概況[J].湖北中醫(yī)雜志，2008，30(8):63-64.

[13] 李慧杰，孟雙榮.芪連扶正膠囊對(duì)化療患者免疫功能的影響[J].河南中醫(yī)，2009，29(6):561-562.

[14] 錢麗燕，郭勇.惡性腫瘤高凝狀態(tài)—血瘀證—活血化瘀的思考[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2013，31(4):856-858.

[15] 包文龍.活血化瘀中藥在腫瘤治療中應(yīng)用淺析[J].浙江中醫(yī)雜志，2013，48(5):388-389.

(本文編輯：習(xí) 沙)

△ 通訊作者：山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，山東 濟(jì)南 250011

王文靜(1985—)，女，博士研究生在讀，碩士。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合腫瘤防治研究。

R735.350.22；R735.705

A

1002-2619(2014)03-0371-03

2013-08-12)