新輔助化療聯合唑來膦酸治療晚期骨轉移乳腺癌的療效觀察

代 浩，高艷麗，李孟圈

(1.鄭州大學第一附屬醫院乳腺外一科 河南鄭州 450052;2.鄭州市衛生學校藥理教研室 河南鄭州 450005)

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤，晚期乳腺癌較常發生骨轉移，發生率約70%［1］，其易引起疼痛、功能障礙、病理性骨折等并發癥，嚴重影響患者的生活質量，作者分析了鄭州大學第一附屬醫院2012年9月至2014年6月之間收治的聯合應用TAC方案新輔助化療及唑來膦酸治療的45名單純骨轉移的晚期乳腺癌患者的臨床資料，探究這一治療方案的臨床治療效果及毒副反應，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年9月至2014年6月期間于鄭州大學第一附屬醫院治療的晚期骨轉移乳腺癌患者45例，均為女性，年齡28～65歲，中位年齡為47歲，均未接受過其他治療。入選標準:①乳腺病灶經切取活檢病理確診乳腺癌;②經影像學檢查證實有骨轉移，至少1處可測量病灶;③經影像學檢查排除其他重要器官轉移;④其他重要臟器功能基本正常且預計生存期3個月以上。

1.2 治療方法 TAC方案化療:多西他賽75 mg/m2;吡柔比星40～50 mg/m2;環磷酰胺500～600 mg/m2，每3周為1周期。化療前后及化療當天靜脈給予地塞米松預防過敏反應發生，化療后常規給予粒細胞刺激因子支持治療。每次化療前1 h及化療后給予阿扎司瓊10 mg靜脈滴注，以減輕胃腸道反應。每周期化療后評估療效，判斷是否達部分緩解(PR)或完全緩解(CR)，以決定進一步治療方案，4周期后仍未達PR者則更改新輔助化療方案或終止新輔助化療行手術。

唑來膦酸:唑來膦酸4 mg，加入生理鹽水100 ml中，靜脈滴注15 min，然后用生理鹽水250 ml靜脈滴注2 h，治療前1 d及當天給予足量液體水化，以減輕腎毒性，給藥第2天給予苯海拉明抗過敏，4周1次。新輔助化療期間共3次。

1.3 療效觀察 乳腺病灶:以臨床體檢及乳腺彩超作為實體瘤的療效評價標準進行臨床評價，①臨床完全緩解(CR):臨床檢查腫瘤完全消失;②部分緩解(PR):腫瘤最大直徑與最大垂直徑的(雙頂徑)乘積減少＞50%;③病情穩定(SD):雙頂徑乘積減少≤50%，或增加≤25%;④疾病進展(PD):雙頂徑乘積增加＞25%。以CR+PR計算有效率。

骨轉移病灶:根據WHO關于轉移癌療效評價標準分為4級，Ⅰ級為完全緩解(CR):所有轉移灶均鈣化或消失持續4周以上;Ⅱ級為部分緩解(PR):溶骨性病灶部分縮小或鈣化成骨性病灶密度降低持續4周以上;Ⅲ級為穩定(NC):病灶無明顯變化，至少在治療開始8周后評價;Ⅳ級為進展(PD):轉移灶體積增大或出現新病灶。以CR+PR計算有效率。

骨痛緩解:疼痛分級根據WHO推薦主訴疼痛分級法，分為Ⅰ級無疼痛，Ⅱ級輕度疼痛，可耐受，不需藥物止痛，Ⅲ級疼痛不能忍受，需要鎮痛藥，Ⅳ級劇烈疼痛，可伴有植物神經功能紊亂，需用麻醉藥物。鎮痛療效評價:顯效，疼痛分級下降2級，有效:疼痛分級下降1級，無效:疼痛分級無下降或上升，以顯效+有效計算緩解率。

2 結果

2.1 治療效果

2.1.1 乳房病灶:療程結束后乳房腫塊完全消失者17例，占37.8%，部分緩解者22例，占48.9%，病情穩定者5例，占11.1%，病情進展1例，占2.2%，總有效率為86.7%。

2.1.2 骨轉移病灶:復查全身骨顯像 CR 9例，占20.0%，PR14例，占 31.1%，NC 20例，占 44.5%，PD 2例，占4.4%，總有效率為51.1%。

2.1.3 疼痛緩解:顯效15例，占33.3%，有效19例，占42.2%，無效11例，占24.4%。總有效率為75.6%

2.2 毒副作用 胃腸道反應發生率為46.7%，骨髓抑制發生率為35.6%，貧血發生率為11.1%，發熱發生率為15.6%，脫發發生率為95.6%。各項毒副反應經對癥處理均好轉，不影響下周期治療，患者均能耐受，未發生因毒副作用死亡病例。

3 討論

晚期乳腺癌常并發骨轉移，對于首診已出現骨轉移的患者，其治療目的主要為縮小乳房原發病灶，控制甚至消除骨轉移病灶，為手術治療創造條件，緩解骨轉移性疼痛，減少骨相關事件，改善患者生活質量、延長壽命，降低死亡率。

近年來術前新輔助化療在乳腺癌，特別是TNM分期較高的乳腺癌的治療中被廣泛應用，其優點在于可降低腫瘤分期，提高手術切除率及保乳手術率［2-3］，并有助于了解腫瘤對化療藥物的敏感性，為術后輔助化療提供依據，還可能控制潛在的微小轉移，減少遠處播散。本研究證明通過新輔助化療，大部分患者乳房腫塊縮小，有效率86.7%，37.8%的患者腫塊甚至完全消失，只有1例患者經4周期化療未達到手術條件，說明術前新輔助方案在治療TNM分期較高乳腺癌時具有獨特的優勢。至于新輔助化療對患者遠期生存率的影響，因本研究時間較短，還需更長時間的隨訪，進一步研究。

目前，乳腺癌骨轉移的綜合治療措施包括化療、雙磷酸鹽治療、內分泌和外照射以及放射性同位素治療，但各種單一治療措施的效果均有其局限性。2010年版《惡性腫瘤骨轉移及骨相關疾病臨床診療中國專家共識》［4］及2011年美國臨床腫瘤學會(ASCO)乳腺癌骨轉移治療指南［5］等國內外指南均推薦使用雙膦酸鹽類藥物治療乳腺癌骨轉移。唑來膦酸為第三代異環型含氮二膦酸鹽藥物，使用唑來膦酸比抗雄激素療法的危險性降低30%，比用帕米磷酸二鈉的危險性降低20%。其主要藥理作用是通過抑制破骨細胞的活化來減少對骨小梁的溶解和破壞減少骨基質生長因子的釋放和抑制癌細胞黏附于骨基質，從而阻止腫瘤引起的溶骨性病變［6］，減少骨吸收，減輕疼痛和降低由骨轉移所致的高鈣血癥及其他并發癥的發生率。此外，研究發現，唑來膦酸還可通過引發細胞凋亡而發揮直接抗惡性腫瘤的作用［7］。唑來膦酸與紫杉醇類化療藥物聯合具有協同誘導乳腺惡性腫瘤細胞凋亡的作用也被證實［8］。

本研究中聯合應用TAC方案新輔助化療及唑來膦酸取得了良好的效果，治療乳房原發病灶有效率為86.7%，骨轉移病灶有效率為51.1%，骨痛緩解率為75.6%。表明此治療方案在治療乳房原發病灶及骨轉移病灶方面均取得了良好的效果，為患者手術治療創造了條件，并明顯改善了患者生活質量，且毒副反應均在患者耐受范圍內，為治療晚期乳腺癌伴骨轉移提供了可靠的治療方案。

［1］Trinkaus M，Simmons C，Myers J，et al.Skeletal-related events(SREs)in breast cancer patients with bone metastases treated in the nontrial setting［J］.Supportive care in cancer，2010，18(2):197-203.

［2］Arowolo O A，Njiaju U O，Ogundiran T O，et al.Neo-adjuvant Capecitabine Chemotherapy in Women with Newly Diagnosed Locally Advanced Breast Cancer in a Resource-poor Setting(Nigeria):Efficacy and Safety in a PhaseⅡ Feasibility Study［J］.The breast journal，2013，19(5):470-477.

［3］孫冰，宋三泰，江澤飛，等.乳腺癌新輔助化療病理完全緩解的影響因素分析［J］.中華腫瘤雜志，2013，35(1):38-42.

［4］Yu S，Jiang Z，Zhang L，et al.Chinese expert consensus statement on clinical diagnosis and treatment of malignant tumor bone metastasis and bone related diseases［J］.The Chinese-German Journal of Clinical Oncology，2010，9(1):1-12.

［5］齊曉偉.美國臨床腫瘤學會發布最新版乳腺癌骨轉移治療指南［J］.中華乳腺病雜志(電子版)，2011，5(4):508-509.

［6］Hughes D E，Wright K R，Uy H L，et al.Bisphosphonates promote apoptosis in murine osteoclasts in vitro and in vivo［J］.J Bone Miner Res，1995，10(10):1478-1487.

［7］Verdijk R，Franke H R，Wolbers F，et al.Differential effects of bisphosphonates on breast cancer cell lines［J］.Cancer letters，2007，246(1):308-312.

［8］劉霞，張會來，周世勇，等.唑來膦酸與紫杉醇體外協同抗肺腺癌細胞增殖及誘導凋亡的分子機制研究［J］.中國腫瘤臨床，2014，41(1):60-63.