涎腺腺樣囊性癌肺轉移與PPAR γ

張 煒，王 綺（綜述），張 玲，陳彥平（審校）

（1.河北省保定市第一醫院口腔科，河北 保定 071000；2.河北大學醫學部，河北 保定 071000；3.河北醫科大學第四醫院口腔科，河北 石家莊 050011）

涎腺腺樣囊性癌肺轉移與PPAR γ

張 煒1，王 綺2（綜述），張 玲1，陳彥平3*（審校）

（1.河北省保定市第一醫院口腔科，河北 保定 071000；2.河北大學醫學部，河北 保定 071000；3.河北醫科大學第四醫院口腔科，河北 石家莊 050011）

口腔腫瘤；涎腺；腫瘤轉移；綜述文獻

涎 腺腺樣囊性癌 （salivary adenoid cystic carcinoma，SACC）為較常見的惡性腫瘤，約占涎腺腫瘤的11%，發病率居涎腺癌的第2位。SACC易侵犯神經，侵襲性極強，組織類型及腫瘤生長的部位與預后密切相關［1］。SACC是口腔頜面部惡性腫瘤中轉移率最高的腫瘤之一，轉移部位以肺部最多見［2］，已引起人們廣泛關注，對 SACC肺轉移的相關研究也日益增多，但目前尚無有效方法預測SACC患者是否發生轉移。過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）是一種激活的核轉錄因子，因它能被過氧化物酶體增殖因子活化而得名。PPAR家族是一類由配體激活的核轉錄因子，屬于核激素受體超家族成員，當配體被激活時，其輔助激活因子亦被激活從而發揮作用［3］。PPAR家族分 3種亞型，PPAR α、PPARβ和PPAR γ。其中PPAR γ通過反阻抑作用在巨噬細胞抗炎領域作用明顯［4］。現將 SACC肺轉移的臨床病理特點、發生機制及肺轉移的治療進展綜述如下。

1 SACC肺轉移的生存率與臨床病理特點

1.1 SACC遠處轉移是治療失敗的主要因素：局部實施根治性手術后，治療失敗率較高，包括局部復發與遠處轉移，其中后者占治療失敗的 45%～75%［5］。遠處轉移常伴有局部復發，但也有未發現局部復發卻出現遠處轉移者。肺部是最常發生轉移的部位，其他轉移部位還有骨、腦、腎等。相對而言，肺部轉移灶較其他部位轉移更早出現，平均相差約16個月［6］。Sung等［7］對 46例原發灶治療后發生遠處轉移的患者隨訪發現，90%的患者發生肺轉移時沒有肺部癥狀，而其他部位發現轉移灶時，絕大部分患者已有骨骼疼痛、頭痛、血尿等相關癥狀。此外，SACC肺轉移患者比其他部位轉移的患者的平均生存時間要長，相差1～3年。

黃敏嫻等［8］對 112例 SACC患者隨訪至少 10年的研究顯示，遠處轉移率為 33.9%。與之相近的是Spiro等［9］隨訪至少10年的177例SACC患者，遠處轉移率為39%。薛桂平等［10］對61例SACC患者術后隨訪發現遠處轉移率為 29.5%。總之，因SACC肺轉移發生率高，而且可發生的較晚，原發灶根治性切除后，仍應進行長期隨訪。

1.2 SACC肺轉移是影響預后的重要因素［7］：Ciccolallo等［11］統計的歐洲 SACC患者遠處轉移后5年和10年相對生存率為36.5%和10.0%，SACC總體生存率差異有統計學意義。Sung等［7］的回顧研究中未發生遠處轉移的SACC患者的5年和 10年疾病特異性生存率分別為88%和72%，而出現遠處轉移患者的5年和10年疾病特異性生存率分別為76%和48%。

1.3 SACC發生肺轉移與臨床分期顯著相關：Spiro等［9］提出，早期診斷對于減少遠處轉移的發生至關重要。Umeda等［12］認為，雖然TⅠ、TⅡ期腫瘤肺轉移晚于TⅢ、TⅣ期，但在長期觀察后不同分期的肺轉移率差異并無統計學意義。有報道認為頸部淋巴結陽性與遠處轉移有著顯著相關性，淋巴結轉移陰性的SACC患者仍有遠處轉移的風險，只是比轉移陽性的患者發生較晚［9，13］。

在原發灶部位、原發灶術區邊緣、神經侵犯等因素與肺轉移的關系上眾研究存在爭議。Sung等［7］認為原發灶部位與遠處轉移顯著相關，即口咽部除鼻竇外小涎腺 SACC遠處轉移率最高，大涎腺次之，鼻竇小涎腺的轉移率最低；Barrett等［14］提出，原發灶術區邊緣轉移陰性患者的 10年遠處轉移控制率要明顯高于轉移陽性患者（74.4%vs39.4%）。

文獻報道，病理組織類型與SACC的遠處轉移的關系不一致。有學者認為，腫瘤病理分級高的實性型發生遠處轉移的傾向性高但差異并不顯著［8－9］。也有研究報道，雖然管狀型或篩狀型短期內肺轉移率低，但長期觀察后轉移率差異無統計學意義［12］。也有學者認為腫瘤病理分級與遠處轉移不相關［5］。

SACC肺轉移率與患者的性別、年齡、癥狀持續時間、原發灶治療方式以及原發灶復發等因素關系不大［5－7，13］。不同年代原發灶的治療方式不同，很大程度地控制了局部復發率，但對遠處轉移的控制并不顯著［9］。因此，許多學者從分子生物學角度對SACC轉移機制進行了大量的研究。

2 SACC肺轉移機制

2.1 分子生物學研究基礎：SACC分子生物學的研究近年來發展迅速，多個體外培養高、低轉移細胞系的建立給SACC分子生物學的研究打下了良好的基礎。包括北京醫科大學口腔醫學研究部建立的SACC-83［15］；上海第二醫科大學附屬第九人民醫院建立的SACC-M、SACC-2細胞系；日本神戶大學建立 的 KOA-1細 胞 系［16］；Franca等［17］建 立 的SACCACC2細胞系。這些細胞系被廣泛地用于SACC蛋白質組學［18］、基因表達差異［19］、腫瘤轉移裸鼠模型建立以及基因與腫瘤轉移相關性的多種研究。在研究腺樣囊腺癌成瘤性方面，Sun等［20］利用順反子逆轉錄病毒載體介導LI-2基因轉染SACCM細胞，隨后定量檢測轉染后細胞及母細胞的生長速度和DNA含量發現無差異，光鏡觀察SACC-M細胞轉移腫瘤分化較差，胞外基質較少，轉染 LI-2細胞的腫瘤分化好，胞外基質厚。說明LI-2轉染可以降低腫瘤的致癌性并誘導腫瘤細胞分化。

2.2 高轉移細胞系血行轉移：有研究［21］表明SACC腫瘤細胞已侵入血管，造成血行性轉移，而出現肺部轉移灶。然而目前，對于SACC發生肺轉移的機制仍知之甚少。關曉峰等［21］從 SACC-2細胞系中成功篩選到了具有高轉移能力的 SACC克隆株SACC-M，其轉移率為96%，而SACC-2的轉移率為18%。證實轉移性腺樣囊性癌細胞使血小板聚集的能力與其轉移率、轉移灶的重量呈高度正相關。

關曉峰等［22］對 SACC高低轉移細胞系應用抑制性消減雜交方法研究2個細胞系基因表達上的差異發現，相對于高轉移細胞系SACC-M，在低轉移系SACC-2中有12個基因高表達，這12個呈低表達的基因譜是多樣的，涉及促血管生成、蛋白合成、代謝、細胞信號傳導、DNA復制等多方面功能，顯示口腔SACC高轉移性的活動與這些基因群的表達缺失或被抑制有關。

孫俊勇等［23］對腺樣囊性癌高低轉移的細胞株應用蛋白雙向電泳和質量指紋譜分析等蛋白質組方法進行差減處理，發現2組細胞系有12個蛋白質點表達水平存在明顯差異，其中轉酮醇酶、v-Ha-ras蛋白等在SACC-2中低表達，在SACC-M中高表達；進一步發現這12個差異蛋白質點主要涉及核酸合成、細胞增殖、腫瘤增長、促血管生成、細胞分裂和凋亡等，其轉移機制多與細胞的代謝增殖、基因轉錄、Ras細胞信號通路有關。

Hu等［24］對SACC遠處轉移的分子調控研究發現，絲裂原活化蛋白激酶 （mitogen-activation protein kinases，MAPK）上游關鍵信號分子的細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）在SACC-LM與SACC-83的表達有明顯差異。ERK在有肺轉移的細胞系中表達無論在基因水平、蛋白水平，還是酶活性水平，均顯著高于無轉移的細胞系，這更加有力地說明了SACC的發生和轉移與ERK有關系。而MAPK信號轉導通路則可能參與是 SACC轉移的分子機制。MAPK被活化后，增強c-fos和c-jun基因的表達，從而參與細胞分化、癌變和惡性進展。

Ferrara等［25］研究 252 467例患者 PPAR γ存在10種常見腫瘤中；有學者［26］報道PPAR γ基因表達異常與膀胱癌的發病率增加有密切關系。表明PPAR γ激動劑可使 MAPK磷酸化，從而參與MAPK信號轉導通路，PPAR γ激動劑是否在SACC肺轉移中起作用，還未見報道。

3 SACC肺轉移的治療

SACC肺轉移發生率高，是影響預后的重要因素，應早期預防遠處轉移的發生。薛桂平等［10］認為手術輔以術后放療比單純手術組能更好地控制遠處轉移的發生。也有學者提出，受遠處轉移的影響，手術切除原發灶輔以術后放療并不能顯著提高生存率，但是可延緩遠處轉移發生時間［13］。

SACC的肺部轉移灶生長緩慢又絕大部分沒有癥狀，加之受技術條件限制，對這些無癥狀的肺轉移灶是否處理仍存在很大爭議。Locati等［27］對收治的20例SACC發生肺轉移的患者進行了肺灶切除術，其中有 11例患者肺部轉移灶徹底切除（RO組），另外9例因為發生了雙側肺轉移且轉移灶數目多而不能徹底切除（R2組）。RO組的11例患者中接近90%的發生復發，最終在隨訪結束時有7例死亡。R2組的術后中位生存時間與未行肺灶切除的患者中位生存時間差別不大，而RO組則有較長的生存時間，在術后肺部未發生進展的時間上，RO組長于R2組。原發灶徹底切除至肺灶出現之間的這段無瘤生存時間如果≥36個月，則肺灶切除后預后較好，這可能與腫瘤細胞生物進展性較弱有關。Bianchi等［28］對8例肺部單發轉移結節的患者行肺灶根治切除，除1例患者因轉移復發死亡外，其余7例患者在術后隨訪的1～12年內生存良好。但是2個研究受數量所限，肺灶徹底切除是否對疾病控制有效無法定論。

Theocharis等［29］研究49例舌部鱗狀細胞癌患者的免疫組織化學結果發現 PPAR γ在其中高表達。來自法國人口研究團隊報道PPAR γ在不同靶器官部位發揮作用，而作用于頭頸部癌癥則風險降低 15%［30］。

在動物實驗階段，發現肝素、金屬蛋白酶抑制劑BB-94以及血管生成抑制劑TNP470或聯合順鉑等眾多藥物能抑制SACC細胞的轉移，但臨床階段研究尚未發現有效的化學藥物［29－30］。

綜上所述，SACC雖然惡性程度較高，但由于總的發生率相比于其他腫瘤少，前10年的研究主要集中在免疫組織化學、病理學分析等臨床應用方面，并且由于樣本量的限制，免疫組織化學研究中的樣本數也不多。近年來，隨著臨床應用與基礎科研的逐步結合以及一系列細胞株的建立，對于SACC家族的研究深入到了分子和蛋白的水平，并且取得了大量數據，但正如所有探索性研究一樣，如何選取下一步的研究對象成為探討SACC發生機制、轉移機制的瓶頸。各種條件的限制使我們不可能對獲得的感興趣基因一一研究。如何從這些信息中尋找有用的靶點，結合轉基因、RNAi技術等的應用，是亟待解決的下一個問題。

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（本文編輯：許卓文）

R739.8

A

1007-3205（2014）10-1237-03

2014－01－13；

2014－02－25

張煒（1976－），女，河北保定人，河北省保定市第一醫院副主任醫師，醫學碩士，從事口腔疾病診治研究。

*通訊作者

10.3969／j.issn.1007-3205.2014.10.047