相關激素與脊髓損傷的相互影響

宋歡，汪萌芽

(皖南醫學院細胞電生理研究室，安徽蕪湖 241002）

·綜述·

相關激素與脊髓損傷的相互影響

宋歡，汪萌芽

(皖南醫學院細胞電生理研究室，安徽蕪湖 241002）

髓損傷（SCI）是指由外傷、炎癥、缺血等原因引起的脊髓神經細胞破壞而造成的功能障礙，其治療仍是醫學領域的難題。近年來，有關激素對SCI治療的實驗性研究發展很快，而某些激素在SCI前后及治療過程中所表現出的作用已表明SCI及其康復中可能涉及多種內分泌激素機制，這可能為SCI后的治療和康復提供了一條新的思路。

激素；脊髓損傷；治療；修復

脊髓損傷是人類致殘率最高的疾患之一。根據損傷的嚴重程度和位置關系，患者表現為一系列感覺、運動和自主功能障礙，可直接導致下肢輕癱、四肢全癱、排尿排便及性功能障礙等，嚴重影響生活質量。目前，應用激素對脊髓損傷的治療是醫學領域研究的一大熱點。本文從類固醇類、肽與蛋白質類激素兩方面綜述激素對脊髓損傷的影響、脊髓損傷后激素的變化，以及這種變化對脊髓損傷治療修復的作用等。脊髓損傷與激素的相互影響，可能為激素對脊髓損傷的臨床治療和康復具有一定的借鑒意義。

1 類固醇類激素

1.1 腎上腺皮質激素通常情況下，下丘腦-垂體-腎上腺軸能協調適當的免疫功能。然而在脊髓損傷后患者極易受到感染，呈現免疫抑制。這是由于脊髓損傷后下丘腦-垂體-腎上腺軸被激活，引起皮質酮持續升高，誘導脾細胞、淋巴細胞的凋亡所致。Lucin等[1-2]應用高位脊髓(胸節段T3)損傷模型發現，脊髓損傷后呈現的免疫抑制反應是由β腎上腺素能受體介導，可應用β受體阻滯劑翻轉。同時，在脊髓損傷后交感神經系統受到抑制，兒茶酚胺分泌減少，腎交感神經興奮性下降，醛固酮合成分泌也隨之減少，導致患者腎排鈉增多，出現低鈉血癥。皮質醇治療后可預防低鈉血癥，減輕脊髓水腫，防止脊髓的繼發性損傷。

1.2 睪酮腦源性神經生長因子(BDNF)與睪酮相互作用可維持脊髓運動神經元樹突的形態結構。此外，睪酮調節支配股四頭肌的運動神經元上的BDNF受體(trkB)，以及雄激素高敏感的球海綿體肌脊核的運動神經元上的BDNF受體。Verhovshek等[3]將雄性大鼠去勢后發現股四頭肌BDNF濃度顯著降低，而球海綿體肌BDNF濃度卻明顯增加。應用睪酮治療后可恢復這兩組肌肉的BDNF水平。同時對去勢的雄性大鼠進行BDNF受體阻滯，可防止球海綿體肌運動神經元退化，減少靶肌肉的喪失，甚至阻斷BDNF受體可對骨骼肌產生營養作用[4]。Gray等[5]對下肢癱瘓的患者進行睪酮治療半年后，患者肌肉功能出現實質性的改善，可借助拐杖進行短暫步行。Byers等[6]研究也證實，脊髓損傷后進行睪酮治療可防止運動神經元的退化和肌肉形態的改變。該研究通過對脊髓T9段損傷的雄性大鼠模型進行睪酮治療后發現，睪酮治療可防止大鼠股四頭肌運動神經元樹突長度變短以及股外側肌重量和肌纖維降低，治療后對運動終板的區域和密度也不產生副作用。同時，睪酮還可部分防止肌肉組織基因表達的改變[7]，對腰段脊髓運動神經元具有明顯的神經保護作用[8]。脊髓運動神經元樹突受到許多因素的持續調控，已有證據表明其與靶肌肉相互作用有關。Huguenard等[9]通過實驗證明，在很多雄激素敏感的運動神經元，雄激素通過作用于已富集于靶肌肉的受體間接改變運動神經元的樹突形態，而且可通過靶組織的受體表達來表現出雄激素敏感性。這種雄激素敏感性甚至可以促進脊髓運動神經元病變的恢復，尤其可以再生樹突[10]。Wu等[11]將雄性大鼠脊髓橫斷后應用生理劑量的雄激素，或是雄激素與一種合成的類固醇諾龍聯合治療8周后發現，不是單獨使用雄激素而是雄激素與諾龍聯合治療后大鼠腓腸肌群明顯增加，雄激素單獨或與諾龍聯合給藥翻轉了由脊髓損傷引起的PGC-1α(過氧化物酶體增生物激活受體γ共激活因子1α)蛋白及其mRNA水平下降。在急性脊髓損傷過程中睪丸支持細胞的功能受到破壞，不利于精子的形成，患者出現嚴重的性生活障礙，但可被睪酮部分反轉。Kyono等[12]收集患有細精管發育不全綜合征及脊髓損傷并發癥患者有活動能力的精子進行卵母細胞胞漿內單精子注射，最終成功受孕。

1.3 雌二醇脊髓損傷后少突膠質細胞的凋亡可加快軸突的慢性脫髓鞘作用。Lee等[13]在脊髓損傷后采用17β-雌二醇治療，發現17β-雌二醇通過抑制RhoA和C-Jun氨基端激酶的活化，減少少突膠質細胞的凋亡。還可能通過下調磷酸酶與張力蛋白同源物基因(PTEN)蛋白，促進磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)、B細胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)蛋白的表達，抑制過氧化氫誘導的星形膠質細胞凋亡。17β-雌二醇治療還可減少神經元的喪失，減輕免疫反應，通過調控內源性巰醇抗氧化物(酶)[包括還原型谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)]，改善肢體運動功能[14]，降低脊髓損傷后發生繼發性損傷的風險[15]。Mosquera等[16]研究發現，脊髓損傷后雌激素改善機體的運動功能是通過雌激素受體α調節的。

1.4 孕酮在神經系統中孕酮的神經保護作用是很有前景的[17]，可治療損傷，降低患退行性神經系統疾病的風險[18]。在脊髓損傷后孕酮能抑制細胞凋亡，增強運動神經元活性，保護神經元免受谷氨酸的毒性，恢復受損神經元的功能，并可強烈影響外周和中樞神經系統中髓鞘的合成，調節脊髓痛覺神經回路[19]。同時，能維持神經元超微結構，防止MAP2 (微管相關蛋白2)丟失，在脊髓損傷早期起到保護作用[20]。新近研究[21]還發現，孕酮不僅在皮質的星形膠質細胞能激活自噬功能而產生有效的神經保護作用，還可能通過激活脊髓細胞的自噬功能在G93A-SOD1轉基因小鼠(肌萎縮性脊髓側索硬化癥動物模型)延緩運動神經元的變性。

2 肽與蛋白質類激素

2.1 甲狀旁腺激素Oleson等[22]研究發現，甲狀旁腺激素水平的增高會增加脊髓損傷患者患異位骨化癥的風險。口服維生素D，可降低患者甲狀旁腺激素水平[23]。

2.2 降鈣素急性脊髓損傷的患者骨密度迅速降低，并有可能誘發高鈣血癥、高鈣尿，骨折風險高。急性脊髓損傷后立即給予阿侖膦酸鈉類降鈣素治療能防止骨密度的降低，且無副作用[24]。臨床應用的鮭魚降鈣素還可抑制脊髓損傷引起的神經疼痛[25]。從草本植物藏紅花提煉出來的藏紅花素對治療脊髓損傷引起的慢性疼痛也有一定作用，其作用機理在于藏紅花素可減輕脊髓中降鈣素基因相關肽(CGRP)的含量[26]。

2.3 瘦素瘦素在脊髓損傷后能起到明顯的神經保護和抗炎作用，急性期瘦素治療可改善患者感覺和運動功能的恢復[27]。Bigford等[28]研究發現，慢性脊髓損傷的患者瘦素受體迅速減少，瘦素抵抗有加大神經內分泌功能失調及心血管疾病的風險。脊髓損傷程度越高，血漿瘦素水平越高[29]，患者可通過進行手臂搖動訓練，降低血漿瘦素水平[30]。

2.4 生長激素萎縮性脊髓側索硬化癥的患者生長激素缺乏，生長激素可影響突觸可塑性的興奮性環路，改變認知能力，并有動物模型數據顯示生長激素可能刺激神經形成[31]。

2.5 胰島素在外周神經系統發育中胰島素樣生長因子Ⅰ、Ⅱ通過Ⅰ型胰島素樣生長因子受體影響神經元的生長和再生。胰島素樣生長因子Ⅰ參與胚胎時期神經膠質細胞的分化，在神經組織損傷后能夠促進膠質細胞的遷移和增生。Steyn等[32]研究發現在肌萎縮性脊髓側索硬化癥轉基因小鼠模型中胰島素樣生長因子Ⅰ的循環血液水平降低。眾所周知，脊髓損傷的患者患有2型糖尿病的風險比健康人高。因此可考慮胰島素樣生長因子在外周神經損傷、糖尿病性感覺神經病變、運動神經元疾病時潛在的調節作用。

早期脊髓損傷時進行肌肉電刺激可顯著提高抗氧化酶的活性，降低發生繼發性脊髓損傷的風險，并能增加神經生長因子和腦源性神經生長因子，促進脊髓背根運動、感覺軸突的再生，對神經元起到一定的保護作用，在脊髓損傷的修復中具有重要意義。Arija-Blázquez等[33]對早期患脊髓損傷的患者股四頭肌進行為期14周的肌肉電刺激，并在電刺激前后進行標準的口服葡萄糖耐量實驗。結果發現，患者股四頭肌群明顯增加，骨質流失減少，胰島素釋放峰值提前。這可能是肌群的增加改善了胰島素誘導全身組織攝取葡萄糖的過程。

急性脊髓損傷后胰島素與軟骨素酶ABC (ChABC)聯合治療能阻止神經元細胞的凋亡，增加細胞生長，改善運動功能，軸突生長標記物神經生長相關蛋白(Growth-associated protein 43，GAP-43)也隨之增加[34]。

3 展望

脊髓損傷是一種嚴重的神經系統創傷，可導致患者終身癱瘓。近年來有關脊髓損傷的臨床治療取得了一定進展，但就目前的醫療水平而言脊髓損傷仍難以完全治療康復，正確而及時地治療脊髓損傷具有重要意義。有關類固醇類激素、肽與蛋白質類激素兩方面綜述若干激素與脊髓損傷的相互影響研究，強烈提示脊髓損傷及其康復中可能涉及多種內分泌激素機制的參與，這不僅值得進一步研究，同時可能將某些激素應用于脊髓損傷的治療中，也有望成為一種新的有效策略。

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R744

A

1003—6350（2014）22—3349—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.22.1310

2014-05-13)

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