中藥多成分控緩釋制劑研究方向探索

楊巖濤 ，吳春英 ，唐 宇 ，劉文龍 ，石繼連 ，2，廖 瓊 ，3，賀 紅 ，3，賀福元 *

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.中藥藥性與藥效國(guó)家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長(zhǎng)沙 410208；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑制備技術(shù)與評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長(zhǎng)沙 410208；4.湖南中醫(yī)藥大學(xué)管理與信息工程學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410208）

中藥多成分控緩釋制劑研究方向探索

楊巖濤1，2，3，吳春英4，唐 宇1，劉文龍1，2，3，石繼連1，2，廖 瓊1，3，賀 紅1，3，賀福元1，2，3*

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.中藥藥性與藥效國(guó)家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長(zhǎng)沙 410208；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑制備技術(shù)與評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長(zhǎng)沙 410208；4.湖南中醫(yī)藥大學(xué)管理與信息工程學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410208）

通過(guò)對(duì)中藥復(fù)方多成分控緩釋制劑研究進(jìn)行總結(jié)，分析困擾中藥多成分控緩釋制劑研究的問(wèn)題與困難，提出“整體受控、同步溶蝕”應(yīng)為制備中藥多成分控緩釋制劑的指導(dǎo)原則，得出對(duì)中藥多成分控緩釋制劑制備需結(jié)合多種制備技術(shù)，使之互取其長(zhǎng)、互補(bǔ)其短的結(jié)論。

中藥復(fù)方；多成分；控緩釋制劑；整體釋放

控緩釋制劑通過(guò)削峰填谷，調(diào)整制劑中藥物的動(dòng)力學(xué)行為，實(shí)現(xiàn)定時(shí)定量長(zhǎng)時(shí)間釋藥，使臨床順應(yīng)性差的藥物得到合理使用，故歷來(lái)為制劑學(xué)家所重視。目前，在控緩釋制劑研究開(kāi)發(fā)過(guò)程中，單成分制劑技術(shù)成熟，品種眾多，然多成分制劑雖投入大量研究，但成熟品種較少，且大部分為單味藥，真正體現(xiàn)中醫(yī)藥理論精髓的復(fù)方用藥的控緩釋制劑幾乎沒(méi)有，其制備技術(shù)與開(kāi)發(fā)工作尚處于摸索階段，究其原因，緣于中藥成分作用機(jī)制、總量藥物動(dòng)力學(xué)、總量控緩釋制劑工藝核心技術(shù)、總量質(zhì)量評(píng)價(jià)體系、中藥材質(zhì)量穩(wěn)定性等一系列適用于多成分控緩釋制劑制備的關(guān)鍵問(wèn)題尚未完全解決。然而緣于目前中藥控緩釋制劑的研究多受單成分控緩釋制劑研究思路的影響，多強(qiáng)調(diào)單成分的“個(gè)體”行為，對(duì)其精確受控與評(píng)價(jià)進(jìn)行了深入研究，當(dāng)這種模式用于中藥多成分群“整體”受控時(shí)，必然因成分間的個(gè)體差異造成無(wú)法對(duì)其整體控制，因此在中藥控緩釋制劑的研究過(guò)程中僅用單成分控緩釋制劑的理論和技術(shù)難以奏效，故要解決此問(wèn)題，則必須在目前現(xiàn)有的中藥控緩釋劑型的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步總結(jié)整合以獲得一種能整體約束各成分的制備技術(shù)，但要實(shí)現(xiàn)此目標(biāo)，尚需做艱苦工作。

1 單成分與多成分控緩釋制劑制備技術(shù)的界限有待廓清

近年來(lái)，中藥口服控緩釋制劑成為中藥制劑研究開(kāi)發(fā)熱點(diǎn)，然中藥復(fù)方成分復(fù)雜，理化性質(zhì)不一，體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)困難，采用單成分緩釋制劑的常規(guī)制備技術(shù)難以保證其中多成分的同步釋放，不能遵循傳統(tǒng)中醫(yī)用藥的整體觀，且已開(kāi)發(fā)應(yīng)用的中藥控緩釋制劑也普遍存在生物利用度不高的問(wèn)題。目前中藥控緩釋制劑的制備主要借用單成分藥物控緩釋制劑制備的技術(shù)[1-2]，主要有：（1）貯庫(kù)式；（2）整體式；（3）包膜整體式；（4）分散在生物降解高聚物內(nèi)式；（5）多中心同時(shí)控緩釋給藥體系。市面上現(xiàn)有的中藥控緩釋制劑的主要?jiǎng)┬陀泄羌芷⒛た匦途忈屍⒍鄬悠⑽竷?nèi)漂浮片、生物黏附片、微囊、微球、緩釋膠囊、透皮給藥系統(tǒng)、緩釋微丸、滲透泵片等，但上述形式不一定完全適用于中藥復(fù)方控緩釋制劑的制備。

宋洪濤等[3-7]提出了多元定位和多元定時(shí)釋藥技術(shù)，試圖使中藥緩釋制劑中各有效成分按相同比例定時(shí)定量釋放，通過(guò)調(diào)整外包衣層處方獲得不同時(shí)滯的定時(shí)控釋效果，使得理化性質(zhì)不同的各成分在不同時(shí)間達(dá)到同步釋放。張繼穩(wěn)等[8]提出了中藥物質(zhì)組學(xué)，以中藥多成分整體為研究對(duì)象進(jìn)行中藥藥動(dòng)學(xué)研究，為中藥多成分控緩釋制劑的開(kāi)發(fā)應(yīng)用做出了極大的貢獻(xiàn)，但仍需進(jìn)一步從機(jī)制上說(shuō)明如何實(shí)現(xiàn)中藥多成分的整體控制釋放。因此要解決中藥多成分整體受控、同步釋放的問(wèn)題，則必須建立完善的中藥多成分控緩釋制劑的制備技術(shù)平臺(tái)。

2 中藥復(fù)方微觀單成分特異參數(shù)與宏觀多成分表觀參數(shù)之間需建立定量關(guān)系

即使單味中藥也都含有多種成分，且存在協(xié)同作用，是多種成分相互配伍，多作用、多途徑、多靶點(diǎn)、多層次的綜合作用結(jié)果，是一極復(fù)雜體系，與人體的作用體現(xiàn)為“網(wǎng)通虹勢(shì)”遺傳譜效動(dòng)力學(xué)[9]，因此其發(fā)揮作用時(shí)體現(xiàn)綜合性特征，其療效由各成分的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)、藥物構(gòu)成比及效應(yīng)系數(shù)共同決定，其總量參數(shù)體現(xiàn)表觀性。因此要從理論上指導(dǎo)中藥緩釋制劑的設(shè)計(jì)，建立中藥緩釋制劑質(zhì)量監(jiān)控的指標(biāo)和方法，則必須獲得中藥緩釋制劑設(shè)計(jì)所需的總量理化性質(zhì)參數(shù)。目前我國(guó)尚未見(jiàn)中藥復(fù)方控緩釋制劑應(yīng)用于臨床。中藥復(fù)方的作用特點(diǎn)決定了中藥復(fù)方控緩釋制劑的臨床使用也必須要多成分協(xié)同作用，使之按相似的構(gòu)成比定時(shí)受控釋藥，即要求該給藥系統(tǒng)按“整體受控、同步溶蝕、多中心擴(kuò)散”的形式釋藥[2]。中藥多成分的整體同步受控釋放是中藥控緩釋制劑應(yīng)用的一大難點(diǎn)，欲使中藥中的有效成分群在體內(nèi)的釋放及作用同步受控，需解決中藥控緩釋制劑制備的核心技術(shù)問(wèn)題，其中創(chuàng)制新制備技術(shù)與新劑型將成為重要途徑。

中藥多屬?gòu)?fù)方用藥，然各成分效應(yīng)系數(shù)由其理化性質(zhì)決定，為一定值，無(wú)需受控，故要制備中藥復(fù)方成符合原方要求的控緩釋制劑，則應(yīng)對(duì)各成分的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)與藥物構(gòu)成比整體控制。藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)分配置與輸入?yún)?shù)，控緩釋制劑只能改變輸入?yún)?shù)即吸收平衡常數(shù)，而中藥復(fù)方相互配伍動(dòng)力學(xué)參數(shù)中配置與輸入?yún)?shù)皆變，故只有嚴(yán)格控制各藥物成分比例才能確保藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)及體內(nèi)諸成分的濃度比穩(wěn)定，其整體效應(yīng)才能穩(wěn)定可控，因此如何以制劑技術(shù)整體控制中藥諸成分的同步釋放是中藥控緩制劑制備的關(guān)鍵核心技術(shù)，為廣大藥劑科學(xué)工作者所矚目。顯然僅簡(jiǎn)單套用單成分精確受控與評(píng)價(jià)模式研制中藥復(fù)方多成分控緩釋制劑將存在嚴(yán)重問(wèn)題。

3 完全闡明中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制尚需時(shí)日[10]

中藥制劑為多成分群的混合物組合制劑，各有效成分間存在相互影響，藥物服用后在體內(nèi)經(jīng)過(guò)一系列的復(fù)雜變化，使有效成分的含量進(jìn)一步降低，而藥物所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物又有可能與原有效成分之間存在著交互作用，即中藥作用過(guò)程中存在多種有效成分交互作用，難以選擇作用明確的指標(biāo)成分，難以以統(tǒng)一的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。中藥具有多成分、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)，中藥復(fù)方的成分、作用機(jī)制復(fù)雜，提取、分離、純化工藝等難以精確控制達(dá)到質(zhì)量要求，藥物有效成分中可能夾帶大量無(wú)效成分甚至有害成分，這些問(wèn)題均增加了中藥復(fù)方控緩釋制劑研究開(kāi)發(fā)及臨床應(yīng)用的難度。按傳統(tǒng)的 “一成分一效應(yīng)；一成分一參數(shù)”的研究模式是很難闡明其物質(zhì)基礎(chǔ)：成分群的種類數(shù)目和含量；量-效關(guān)系；時(shí)-效關(guān)系，無(wú)法獲得中藥控緩釋制劑設(shè)計(jì)所需的總量理化性質(zhì)參數(shù)，難以從理論上指導(dǎo)中藥緩釋制劑的設(shè)計(jì)；同時(shí)也難以建立中藥控緩釋制劑質(zhì)量監(jiān)控的指標(biāo)和方法[11]。

由此，在中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制完全闡明之前，采用除去非特異性成分的手段來(lái)作為獲取中藥有效成分群的主要方式，目前已經(jīng)開(kāi)展的關(guān)于譜效學(xué)、譜動(dòng)學(xué)及譜效毒理學(xué)的研究[12-16]，其研究成果可為中藥多成分控緩釋制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中對(duì)中藥復(fù)方的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制的闡明提供重要支撐。

4 應(yīng)建立適宜中藥多成分控緩釋制劑的體內(nèi)外評(píng)價(jià)方法

對(duì)制劑體外評(píng)價(jià)多采用釋放度檢驗(yàn)，技術(shù)成熟，對(duì)控緩釋制劑還需進(jìn)行體內(nèi)評(píng)價(jià)來(lái)驗(yàn)證制劑在體內(nèi)的控制釋放性能的優(yōu)劣，并進(jìn)行體內(nèi)外數(shù)據(jù)相關(guān)性考察，以評(píng)價(jià)體外實(shí)驗(yàn)方法的可靠性。通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行制劑的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)研究，求算各種動(dòng)力學(xué)參數(shù)，給臨床用藥提供可靠依據(jù)。目前控緩釋制劑的評(píng)價(jià)方法仍采用的是類似普通制劑的藥物動(dòng)力學(xué)方法[17-18]。對(duì)于具有多成分、多靶點(diǎn)特色的中藥復(fù)方控緩釋制劑，應(yīng)建立其獨(dú)特的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，考察其體內(nèi)外相關(guān)性才能更好的評(píng)價(jià)中藥控緩釋制劑的質(zhì)量及使之整體同步受控。多組分是中藥制劑的基本特征，故對(duì)其進(jìn)行多組分釋放同步性評(píng)價(jià)是中藥制劑研究和設(shè)計(jì)時(shí)的重點(diǎn)，目前有關(guān)中藥多組分釋放同步性評(píng)價(jià)方法學(xué)鮮有報(bào)道，化學(xué)藥品釋放度相似性評(píng)價(jià)中采用的相似因子法[19]僅適用于兩條釋放曲線間的比較，難以用于多組分中藥釋放同步性的評(píng)價(jià)。本研究團(tuán)隊(duì)前期提出了適用于中藥多成分釋放相似度評(píng)價(jià)研究的總量統(tǒng)計(jì)矩相似度法[20-21]；張繼穩(wěn)等[22-23]提出了多組分中藥化合物組釋放同步性評(píng)價(jià)方法并進(jìn)行了中藥制劑物質(zhì)組釋放動(dòng)力學(xué)研究，試圖尋找中藥制劑釋放特征評(píng)價(jià)的工具性量化方法，期望從“組學(xué)”思維中找到既符合中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論又接軌生命科學(xué)發(fā)展模式的中藥多組分釋放動(dòng)力學(xué)、多組分中藥制劑質(zhì)量控制的理論和方法，有可能在化合物組同步性基礎(chǔ)上形成中藥制劑多組分釋放或吸收動(dòng)力學(xué)過(guò)程的同步性方法；劉清飛等[24]采用多指標(biāo)定量指紋圖譜用于中藥復(fù)方緩釋制劑體外釋放度的評(píng)價(jià)已取得了一定的效果。

對(duì)體內(nèi)評(píng)價(jià)，針對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)的研究較多，但多集中在藥物的吸收、分布、代謝和清除，研究對(duì)象多是速釋制劑，對(duì)控緩釋制劑，藥物釋放動(dòng)力學(xué)研究是控緩釋制劑開(kāi)發(fā)的重要組成部分，有研究表明零級(jí)釋放和一級(jí)釋放藥物動(dòng)力學(xué)是建立控緩釋制劑藥物動(dòng)力學(xué)理論的基礎(chǔ)。控緩釋制劑的體內(nèi)釋放動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)研究相對(duì)薄弱，多采用Wagner-Nelson法計(jì)算藥物吸收度及其與體外釋放度的相關(guān)性。因直接使用控緩釋制劑的表觀消除常數(shù)進(jìn)行計(jì)算，易造成誤判。丁文忠等[25]采用劑量分割法 （dose-division method）以零級(jí)釋放逼近非零級(jí)釋放，可評(píng)價(jià)體內(nèi)釋放動(dòng)力學(xué)。在不改變目前控緩釋制劑生物等效性與生物利用度測(cè)定要求下，可用于計(jì)算體內(nèi)釋放度，且對(duì)釋放特征沒(méi)有前提要求。凌昳等[26]建立了以物質(zhì)組為對(duì)象的釋放同步性評(píng)價(jià)方法，并用來(lái)研究了銀翹解毒丸的緩釋動(dòng)力學(xué)及其同步性，為中藥制劑釋放同步性評(píng)價(jià)提供了思路，但中藥物質(zhì)組的多組分特征增加了評(píng)價(jià)上的難度，亟需建立直觀、明了的可視化表達(dá)方法。對(duì)于中藥制劑質(zhì)量穩(wěn)定性評(píng)價(jià)主要包括定性評(píng)價(jià)和定量評(píng)價(jià)，其中定量評(píng)價(jià)一般針對(duì)制劑中單一或少數(shù)幾個(gè)組分含量，缺乏對(duì)制劑中所有成分釋放特征的定量評(píng)價(jià)，難以對(duì)中藥制劑中多組分釋放、溶出動(dòng)力學(xué)進(jìn)行全面監(jiān)控，張繼穩(wěn)等[8]提出的物質(zhì)組釋放動(dòng)力學(xué)理論用來(lái)定量評(píng)價(jià)多組分中藥制劑新學(xué)說(shuō)，可應(yīng)用在中藥控緩釋制劑藥物釋放過(guò)程的研究中。對(duì)中藥多成分群的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)和生物等效性的評(píng)價(jià)，則要將各時(shí)段的相似度與藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)參數(shù)關(guān)聯(lián)，研究其整體總量生物利用度或生物等效性，可采用總量藥物動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行研究。

5 “整體受控、同步溶蝕”應(yīng)為中藥多成分控緩釋制劑制備的指導(dǎo)原則

事實(shí)上，制備多成分控緩釋制劑仍有許多問(wèn)題需要解決，而制備多種成分同步受控釋放的緩釋制劑更需要克服許多技術(shù)難題。

欲將中藥復(fù)方制成控緩釋制劑，其指導(dǎo)思想是：整體受控 （多成分同步以穩(wěn)定的總量構(gòu)成比的形式受控釋放）、同步溶蝕（藥物與輔料同時(shí)溶解釋放）與多質(zhì)點(diǎn)隨機(jī)互補(bǔ)溶出（多釋藥質(zhì)點(diǎn)隨機(jī)同時(shí)釋藥，產(chǎn)生互補(bǔ)，總體同步）。

要使多成分按相似的構(gòu)成比定時(shí)受控釋藥，則必須要求該給藥系統(tǒng)能對(duì)中藥復(fù)方的整體藥物釋藥行為進(jìn)行控制，也就是說(shuō)能控制中藥藥物溶解后的溶液以總量構(gòu)成比穩(wěn)定的形式釋藥，故貯庫(kù)膜孔控體積式給藥體系較符合要求，如滲透泵型、微孔膜給藥系統(tǒng)。

采用整體骨架式給藥時(shí)，如藥物與基質(zhì)能同時(shí)由外至里一起溶蝕（解），則也能體現(xiàn)中藥多成分的同步總體受控釋放，但基質(zhì)多需水溶性高分子材料，不便實(shí)現(xiàn)控緩釋目標(biāo)；如采用整體不溶蝕骨架式給藥系統(tǒng)，各成分從骨架材料中擴(kuò)散溶出，因擴(kuò)散系數(shù)不同，也難與原方湯劑構(gòu)成比相同，因此藥物的整體受控性差。故此技術(shù)不是理想的中藥復(fù)方多成分控緩釋給藥系統(tǒng)；也可采用多中心給藥方式實(shí)現(xiàn)整體釋藥的目標(biāo)，如微丸、微球、微囊、小片等制劑，由于多中心同時(shí)溶出，溶劑易進(jìn)入制劑中心，能彌補(bǔ)單溶出質(zhì)點(diǎn)中心成分溶出的不均，在整體宏觀上能滿足同時(shí)受控、相似度高的要求。故適宜的中藥復(fù)方控緩釋制劑及制備技術(shù)主要有：（1）滲透泵型控釋給藥系統(tǒng)；（2）薄膜包衣控釋給藥系統(tǒng)；（3）控緩釋微丸、微球、微囊及小片；（4）胃內(nèi)漂浮滯留控釋給藥系統(tǒng)等。這些制備技術(shù)多借助物理控制實(shí)現(xiàn)多成分整體釋藥目的，但釋藥過(guò)程中，物理控制可能很難始終如一，單一制備技術(shù)很難達(dá)到同步緩釋目的。為使中藥復(fù)方控緩釋制劑既可保證整體釋藥的完整性，又能提高其重現(xiàn)性、體內(nèi)外相關(guān)性和生物利用度，對(duì)中藥多成分控緩釋制劑制備需結(jié)合多種制備技術(shù)，包括一些新制備技術(shù)的應(yīng)用，充分考慮各有效成分理化性質(zhì)，使多種技術(shù)互取其長(zhǎng)、互補(bǔ)其短。

6 結(jié)論

根據(jù)“整體釋放、同步溶蝕”等原則，在滲透泵、微孔膜給藥系統(tǒng)、采用多中心給藥方式的不溶蝕骨架式和膜控釋給藥系統(tǒng)等采用物理控制的控緩釋制劑制備技術(shù)基礎(chǔ)上，結(jié)合化學(xué)控制方法進(jìn)行多成分控緩釋制劑藥物整體釋放的探索，有可能完善中藥多成分整體受控理論，突破限制中藥復(fù)方控緩釋制劑發(fā)展的多成分整體受控瓶頸問(wèn)題，建立適合中藥多成分控緩釋制劑的制備技術(shù)平臺(tái)。

上述目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)，將為中藥復(fù)方制成控緩釋制劑更好應(yīng)用于臨床提供有力的理論支撐，將為其臨床應(yīng)用研究提供適應(yīng)國(guó)際要求的技術(shù)平臺(tái)，將突破其開(kāi)發(fā)和評(píng)價(jià)的技術(shù)瓶頸，將大大推動(dòng)中藥復(fù)方控緩釋制劑的研制及中藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代化的步伐。

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（本文編輯 楊 瑛）

Explore the Direction of Study on Multi-component Sustained-release Preparation of Chinese Medicine

YANG Yantao1,2,3,WU Chunying4,TANG Yu1,LIU Wenlong1,2,3,SHI Jilian1,2,LIAO Qiong1,3,HE Hong1,3,HE Fuyuan1,2,3*
(1.College of Pharmacy,Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China;2.Property and Pharmacodynamics of Chinese Herbs Key laboratory,State Administration of Traditional Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China;3.Pharmaceutical Preparation Technology and Evaluation Laboratory of TCM,HUCM,Changsha,Hunan 410208,China;4.College of Management and Information Engineering,HUCM,Changsha,Hunan 410208,China)

By summarizing the study on Chinese Medicine(CM)multi-component modified-released preparation,the problems and difficulties of CM multi-component modified-released preparation were analyzed,the prepare guiding principle of overall controlled and synchronous solution was put forward and the conclusion wasthata lotoftechnologiesshould be applied in preparing CM multi-component modified-released preparation,so we should take the long to make up short.

Chinese medicine compound;multi-component;sustained-released preparation;whole release

R283.6

A

10.3969/j.issn.1674－070X.2014.08.001.001.05

2014－02－25

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81073142，81173558，30901971，81270055）；高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金（20124323110002）；湖南省自然科學(xué)基金（13JJ5032，11JJ2055）；湖南省"十二五"省級(jí)藥學(xué)重點(diǎn)學(xué)科項(xiàng)目（1007）。

楊巖濤，男，講師，在讀博士研究生，主要從事中藥藥劑學(xué)，中藥制藥工程方面的教學(xué)與科研工作。

* 賀福元，男，教授，博士研究生導(dǎo)師，E-mail：pharmsharking@tom.com。

·理論探討·