微生態制劑在呼吸和危重癥疾病中的應用進展＊

李 健 綜述，劉大鷹 審校

（廣西壯族自治區柳州市柳鐵中心醫院呼吸內科 545007）

微生態制劑是由調理微生態失調、保持微生態平衡、提高宿主健康水平或增進健康狀態的益生菌及其代謝產物和促進物質制成的制劑，可達到防病治病、增進健康的目的，包括益生菌、益生元、合生元［1］。常用的微生態制劑包括復合乳酸菌膠囊、雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片（金雙歧）、口服酪酸梭菌活菌片等，微生態制劑多用于治療消化不良和腹瀉。近年來大量研究顯示，微生態制劑具有降低炎癥介質、抗菌、增強免疫功能的作用，而且微生態制劑在呼吸內科和危重癥疾病中的應用研究也取得了較大的進展。現就微生態制劑的作用機制和在呼吸和危重癥疾病中的應用進展作一綜述。

1 微生態制劑的作用機制

1.1 微生態制劑對腸道菌群的調節 益生菌可通過對腸道菌群的調節來發揮其對機體有益作用，由此益生菌可治療與菌群失調有關的諸多疾病［2］。益生菌具有定植性、排他性及繁殖性，通過磷壁酸與腸黏膜上皮細胞相互作用而密切結合，與其他厭氧菌一起占據腸黏膜表面，共同形成一道生物學屏障，提高上皮細胞的防御能力。補充益生菌使原籍菌重新成為優勢菌群，并與致病菌競爭附著及強固腸黏膜細胞間的緊密連接，提高黏膜對致病菌的免疫應答，保護和穩定黏膜屏障；同時益生菌與腸黏膜上皮細胞受體結合，由于空間位阻作用而阻止了致病菌或條件致病菌與腸黏膜上皮細胞的再黏附，使腸道微生態環境恢復正常，菌群間的平衡與交互抑制重新穩定，菌群失調糾正，腸黏膜屏障作用重現［3］。

1.2 降低炎癥介質 研究表明，微生態制劑具有降低炎癥介質作用。周麗紅等［4］給非酒精性脂肪性肝炎大鼠模型使用金雙歧進行干預。結果，與模型組相比，大鼠腫瘤壞死因子－α（TNF－α）及內毒素水平明顯降低。另一項研究［5］是給肝硬化患者予以微生態制劑聯合莫沙必利治療12周，結果發現微生態制劑組血漿內毒素、IL－2、IL－6及 TNF－α水平顯著降低。以上研究提示微生態制劑降低了肝炎、肝硬化患者血漿內毒素和炎癥介質，這可能是微生態制劑具有抗炎性反應作用的機制。

1.3 抗菌作用 研究顯示，乳酸菌可產生一些有抗菌作用的物質，如有機酸、游離脂肪酸、過氧化氫、氨和細菌素等。Klarin等［6］將50例機械通氣危重患者隨機分為兩組，一組給予0.1%氯已定清潔口腔，另一組給予口服植物乳桿菌299，在口咽標本中，植物乳桿菌299組有8例，氯已定組有13例檢出潛在的病原菌（P＝0.13）。對氣管分泌物的分析亦得出相似的結論，提示在口腔護理中，植物乳桿菌299和氯已定清除潛在的病原菌效果沒有差別。

1.4 增強機體免疫功能 微生態制劑可刺激宿主的免疫應答，增強體液免疫和細胞免疫。研究顯示，樹突狀細胞和細菌的相互作用是控制乳酸菌制劑胃腸道外免疫效應的關鍵。動物實驗［7］證明，給老鼠喂戊糖乳桿菌能顯著增強脾細胞的自然殺傷（natural killer，NK）細胞活性，增強NK1.1陽性NK細胞和NKT細胞產生IFN－γ。IFN－γ產生的增加不是通過戊糖乳桿菌直接作用于NK細胞，而是通過Toll樣受體2和（或）Toll樣受體4依賴的乳酸桿菌和樹突狀細胞相互作用，從而誘導CD11c＋樹突狀細胞產生IL－12而實現的。另外，肺泡巨噬細胞是抵抗病原微生物侵入下呼吸道的第一道防線，研究證明口服干酪乳酸桿菌能劑量依賴地增強肺泡巨噬細胞的吞噬能力［8］。

1.5 營養作用 微生態制劑中的有益細菌經過體內生化作用參與多種維生素代謝，產生人體所需的葉酸、生物素、煙酸、泛酸、維生素B1等多種物質。所以，可通過補充益生菌增加腸道內正常菌群數量來糾正機體營養不良［9］。

2 微生態制劑在呼吸內科疾病中的應用

2.1 防治抗菌藥物相關性腹瀉（antibiotic－associated diarrhea，AAD） 近年來，隨著廣譜抗菌藥物在呼吸內科的濫用，導致腸道內正常菌群減少，難辨梭狀芽孢桿菌異常繁殖，使AAD成為常見病。許多小規模開放性微生態制劑治療的研究結果顯示，微生態制劑可降低AAD的發生率。鄧媛等［10］選擇患有嚴重肺和（或）腹腔感染患者150例，隨機分為雙歧桿菌四聯活菌片治療（A組，50例）、金雙歧（B組，50例）及對照組（C組，50例），結果C組患者AAD發生率（24%）明顯高于A、B兩組（P＜0.01）。在對呼吸危重癥患者的研究中，也發現微生態制劑有類似的效果。王傳湄等［11］給住ICU的慢性阻塞性肺疾病患者應用益生菌治療，結果發現益生菌治療組腹瀉發生率為12.50%，對照組為40.43%（P＜0.05），且益生菌治療組菌群失調患者例數明顯少于對照組（P＜0.05），提示在呼吸科長期、大量使用抗生素的患者，其AAD的發生率明顯增高，而上述研究提示，微生態制劑具有防治AAD的作用。

2.2 對哮喘患者的影響 近年來，由于工業化國家抗菌藥物的使用和飲食結構的不同造成腸道菌群的紊亂，導致微生物介導的免疫耐受機制紊亂，從而導致過敏性疾病的發生率升高，包括哮喘［12］。臨床試驗表明，在胎兒期和出生后早期，給母親服用乳酸桿菌，如鼠李糖乳桿菌和發酵乳桿菌，對預防和治療兒童早期遺傳性過敏性疾病有效［13］。動物實驗證實，口服某種乳酸桿菌能調節呼吸道的過敏反應［14］。然而，另外一些實驗提示相同的益生菌株在降低變應性疾病的發生率和嚴重性方面沒有明顯的益處［15］。還應當指出，迄今為止，在變應性疾病高危的兒童實驗中，還沒有益生菌能顯著降低哮喘發病率的報道。提示微生態制劑對哮喘發病機制的影響還需要進行多中心、隨機、對照實驗加以研究。

2.3 在呼吸道感染中的應用 研究發現，某些乳酸菌對呼吸道和胃腸道感染有保護性作用［16］，可降低健康和住院兒童呼吸道感染的發生率［17］。動物實驗顯示，鼻內給予乳酸菌制劑可降低呼吸道病原體感染率［18］。然而，益生菌發揮上述作用并不需要直接接觸呼吸道黏膜，而是通過與實驗動物腸道淋巴組織（如腸道集合淋巴結細胞）相互作用起到使實驗動物免受呼吸道感染的作用，從而間接增強呼吸道免疫力［19］。不論是通過鼻腔還是口服給予益生菌治療，其保護作用主要是通過上調氣道黏膜的NK細胞和（或）巨噬細胞的活力來實現的［20］。

3 在危重癥患者中的應用

3.1 在防治呼吸機相關性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）中的應用 近年來，隨著呼吸機，特別是有創呼吸機的廣泛應用，VAP的發生率顯著提高。研究表明，使用益生菌治療可降低VAP的發生率。Lee等［21］將138例機械通氣患者隨機分為2組，分別給予服用乳酸桿菌和安慰劑，結果發現與安慰劑組對比，乳酸桿菌組患者VAP發生率顯著降低（P＝0.007）；艱難梭菌相關腹瀉發生率顯著降（P＝0.02）；與安慰劑組對比，乳酸桿菌組患者使用抗菌藥物治療VAP的時間顯著縮短（P＝0.05），未發現使用益生菌相關的不良反應。Forestier等［22］發現，給上呼吸機的患者鼻飼乳酸菌制劑可以延緩呼吸道感染假單胞菌，與安慰劑組比較，鼻飼乳酸菌組患者VAP發生率顯著降低（P＜0.05）。微生態制劑的應用，給VAP的防治提供了新的有效手段。

3.2 微生態制劑在其他危重癥中的應用 研究顯示，微生態制劑對危重病患者胃腸功能障礙具有較好的治療作用，可明顯降低多器官功能不全的發生率和病死率。魏煒［23］將96例住ICU胃腸功能障礙的危重病患者分為金雙歧治療組（56例）和對照組（40例），結果發現金雙歧治療組多器官功能不全的發生率和病死率均顯著低于對照組（P＜0.01）。Tan等［24］將52例創傷性顱腦損傷、格拉斯哥昏迷評分在5～8分的患者分為益生菌治療組和對照組，結果與對照組比較，益生菌治療組血清IL－12／p70、IFN－γ顯著升高，而IL－4、IL－10水平顯著降低，而急性生理和慢性健康狀況評分Ⅱ和序貫器官衰竭評分差異無統計學意義（P＞0.05）。另外，益生菌治療組院內活動性肺炎發生率和住ICU時間顯著低于對照組。然而，兩組患者28 d病死率差異無統計學意義（P＞0.05）。

4 微生態制劑的風險

實驗證明，使用益生菌不會增加腹瀉的發生率［25］。但是微生態制劑的應用是存在風險的。一個風險是乳酸菌的定植和過度生長，特別是給因重病而導致免疫抑制的患者使用益生菌活菌制劑，這些患者會發生益生菌定植，從而發生益生菌相關性疾病。

綜上所述，微生態制劑的種類繁多，近年來的研究發現，其作用不僅僅局限于治療消化道疾病，其具有降低炎癥介質、抗菌和提高機體免疫力的作用，大大地拓寬了微生態制劑的應用領域。其在VAP、哮喘、肺部感染和危重癥疾病的治療方面的應用研究取得了較大的進展，給呼吸系統疾病的治療研究指出了新的研究方向。微生態制劑在其他呼吸系統疾病的應用報道國內外很少見，可以通過相關的研究加以闡明，但要注意防治微生態制劑相關性疾病。

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