抗氧化劑在子癇前期防治中的新進展＊

鄒應芬 綜述，程蔚蔚審校

（上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院婦產科，上海200030）

子癇前期為胎盤源性妊娠期特有疾病，發生在妊娠中晚期、分娩期及產后早期，表現為高血壓、蛋白尿及其他全身系統性紊亂，可伴有胎兒綜合征（胎兒生長受限、宮內窘迫、圍產兒病率和病死率增高等），是導致孕產婦和圍產兒死亡的主要原因之一，其發病率約為5%［1］。氧化應激反應是子癇前期由基本病理生理變化階段發展至器官損害階段的重要聯系紐帶，抗氧化劑可有效減輕氧化應激。維生素C、維生素E、番茄紅素等的研究顯示，傳統抗氧化劑對子癇前期具有預防作用，但是近年的大樣本隨機實驗證實傳統抗氧化劑無法有效預防子癇前期疾病，且可能增加胎兒的并發癥。本文結合子癇前期氧化應激來探討抗氧化劑在子癇前期中的應用。

1 子癇前期與氧化應激

1.1 氧化應激 1990年美國Sohal教授首先提出氧化應激的概念。氧化應激是指機體內活性氧生成與抗氧化防御系統之間的不平衡狀態。器官在血液減少后重新被灌注，能量（ATP）生成減少而活性氧生成增多，隨著再灌注及再給氧，氧化應激發生。表現為活性氧生成超過抗氧化防御系統，或者抗氧化劑活性降低。活性氧自由基（ROS）及活性氮自由基（RNS）包括：羥基（－OH）、超氧陰離子（O2－）、過氧化氫（H2O2）、一氧化氮（NO）、過氧亞硝基陰離子（ONOO－）等。這些物質氧化學性質極為活潑，易于失去電子（氧化）或獲得電子（還原），參與體內的電子轉移、殺菌、物質代謝等過程，可以損傷細胞DNA、氧化脂質和蛋白質，破壞細胞與組織結構與功能。在這些活性氧中H2O2、NO等在信號傳導過程中起重要作用，毒性作用弱，而羥自由基和過氧亞硝基陰離子毒性強，是導致細胞氧化損傷的主要介質。

1.2 胎盤缺血－再灌注損傷與氧化應激 人體螺旋動脈的營養區域是以胎盤小葉為單位與胎兒循環進行物質交換，且相鄰的胎盤小葉的母血灌注幾乎沒有重疊。絨毛的密度很高，當單個小葉內子宮螺旋動脈的血流量一過性降低時，很難從鄰近的螺旋動脈獲得代償。正常妊娠時，胎盤的血流供給呈波動性。而產前子癇患者，子宮螺旋動脈由于滋養細胞侵入受限，子宮螺旋動脈平滑肌重塑不良，螺旋動脈近端擴張減少或消失，使胎盤血流灌注量減少。由于子宮內膜段血管仍保留有大量平滑肌組織，使得大多數血管仍具有血管反應性，動脈自身的周期性收縮更為顯著。母體血液在進入絨毛間隙時壓力更高、速率更快，成噴射狀，胎盤絨毛處于氧濃度極不穩定的波動狀態，加重胎盤的缺血－再灌注損傷。子癇前期患者胎盤不斷地重復著“缺氧－有氧－再缺氧”的病理過程，破壞了氧化與抗氧化的平衡，處于氧化應激狀態，滋養細胞凋亡和壞死增多，排入母體血液循環的合體滋養層細胞微粒（syncytiotrophoblast microparticles，STBM）增多，進而導致母體內皮功能紊亂、全身炎性反應。

2 子癇前期母體抗氧化情況

機體內抗氧化系統包括細胞內酶類和非酶類的自由基清除劑，及飲食中的物質等。人體內的抗氧化系統可使機體免受自由基的損害，內源性抗氧化物質主要是小分子物質，能夠預防氧化應激的發生。正常妊娠時，氧化應激的底物增加，同時抗氧化物質如維生素E、維生素C，酶類如過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx）、超氧化物歧化酶等增加，氧化和抗氧化作用保持相對平衡。子癇前期患者體內氧化物質增加，抗氧化物質減少，氧化還原系統平衡失調，呈現氧化應激狀態。研究發現子癇前期患者外周血中抗氧化劑維生素E、維生素C、胡蘿卜素低于正常妊娠婦女。Mistry等［2］研究顯示，子癇前期患者血清硒水平及血漿GPx活性顯著比正常孕婦低。

3 抗氧化劑預防子癇前期

3.1 傳統抗氧化劑

3.1.1 維生素類 早期研究發現補充維生素C、維生素E及番茄紅素（一種類胡蘿卜素）等，對預防子癇前期有益。Chappell等［3］的隨機對照實驗發現，對有發展為子癇前期的高風險孕婦在孕16～22周補充維生素C和維生素E可以減少子癇前期的發病率，認為高危孕婦補充維生素C和維生素E對預防子癇前期是有益的。Rumbold等［4］統計發現，補充抗氧化劑如維生素E和C的妊娠婦女發生子癇前期的危險度明顯比對照組和安慰劑組低。

眾多文章也對傳統抗氧化劑的預防作用產生質疑。近期發表在Lancet和New Engl J Med雜志上兩份大型隨機對照試驗的結論是：分別對中晚期［5］及9～16周［6］的孕婦給予大劑量維生素C及維生素E口服，不能降低妊娠高血壓的發病率，卻增加了低出生體質量兒的發生率，提出孕期使用大劑量抗氧化劑不合理。Tannetta等［7］足月滋養細胞離體培養實驗證實，維生素C和維生素E可以顯著減少線粒體誘導的細胞凋亡，延長了合體滋養細胞的生存時間，但同時，合體化過程也受到抑制。從側面證實ROS對滋養細胞合體化是必需的，在孕期補充大劑量抗氧化性維生素可能存在弊端。Baneriee等［8］入選159名初產健康孕婦的一項前瞻性隨機雙盲安慰劑對照研究表明，番茄紅素對健康孕婦無法預防子癇前期的發生，且可以增加胎兒早產和低體質量兒的發生率。2012年Salles等［9］針對全球15項隨機對照研究進行分析，共入選21 012名孕婦、21 647名胎兒，結果顯示接受抗氧化劑治療組的孕婦和安慰劑處理組的孕婦子癇前期、重度子癇前期、早產、小于胎齡兒發生率（小于10個百分位數）均無顯著差異，且使用抗氧化劑組的不良反應較安慰劑組多，但無顯著統計學差異，由此該作者認為目前所得的實驗證據不支持在妊娠期預防性使用抗氧化劑（如維生素C、維生素E、番茄紅素、維生素A等單獨或組合使用）防治子癇前期及其他并發癥。

這可能是由于傳統抗氧化劑（維生素C、維生素E等）治療劑量安全窗口較窄，且藥理作用范圍廣，容易過量使用而增加藥物不良反應［4］，特別是對胎兒將產生較大影響，難以在臨床獲得滿意療效，臨床推廣受限。

3.1.2 其他 硒是高等動物的必需微量元素，與動物生長、繁殖密切相關，其生物學功能主要以硒蛋白形式表現，參與構成GPx、硫氧還蛋白還原酶等，對維持正常甲狀腺功能必不可少。很多硒蛋白或硒酶作為細胞重要的抗氧化防御系統而發揮清除氧自由基、保護生物膜完整、解毒和增強機體免疫等功能。GPx就是機體抗氧化防御系統的主要組成部分，能夠還原脂質過氧化物，防止人體內丙二醛及自由基對細胞和亞細胞系統的破壞，保持生物膜完整性。

McGlashan等［10］發現，母親血漿及新生兒臍帶血中硒水平和抗氧能力低者易發生嬰兒猝死綜合征，均說明孕母全血硒水平低會對胎兒發育、圍生期結局有一定影響。Vanderlelie等［11］在大鼠模型實驗中發現，限制大鼠飲食中的硒攝入量，肝內及胎盤的GPx活性呈劑量依賴性下降，胎盤氧化應激加強，產生類似人類子癇前期的一系列病理改變及癥狀，說明硒缺乏在子癇前期的發病中起著重要作用。在孕早期（8～12周），給低抗氧化狀態的孕婦補充硒，維生素A、E、C、B6、B12，同型半胱氨酸，銅，鋅等抗氧化劑可以減少胎兒發育遲緩及子癇前期的發生率［12］。2008年Rumbold等［4］分析了10項大樣本隨機試驗，共計6 533名正常孕婦，常規補充維生素C、維生素E、阿司匹林、番茄紅素、硒、紅棕櫚油及魚油等抗氧化劑也并不會降低妊娠高血壓疾病患病風險。

褪黑素（melatoine，MT）是生物體內普遍存在的一種吲哚類激素，可由多種組織和器官分泌，人體內主要由松果體產生，現在發現一些器官如視網膜、胃腸道、皮膚，腦內部分核團也可產生。MT的化學名為5－甲氧基－N－乙酰色胺，是L－色胺酸的代謝產物。高效液相色譜分析和電子順磁共振儀研究發現MT清除羥自由基的能力比谷胱甘肽、甘露醇高5～14倍，是維生素E的兩倍。MT是脂溶性物質，極易通過細胞膜、血腦屏障和胎盤屏障，并與中樞神經系統有極佳的親和性。MT可通過抗氧化和激活一氧化氮合酶達到降壓目的。Milczarek等［13］報道，孕期使用MT可減少胎盤自由基損傷，可能有助于減少子癇前期相關的全身氧化應激。Wakatsuki等［14］發現，MT可以通活性氧ROS和活性氮RNS對抗氧化應激來保護胎兒，同時發現MT在胎盤也有類似的抗氧化保護作用。Nagai等［15］提出了MT在妊娠期高血壓疾病方面的使用，并證明MT可以減輕其癥狀并減少先兆子癇的發生。

3.2 新型抗氧化劑——氫氣

3.2.1 氫氣的抗氧化作用 氫氣是一種無色、無味、可燃的氣體，氫元素是宇宙中最豐富的元素，占全宇宙的75%。氫氣具有一定的還原性，相對分子質量小，運動速度快，易擴散至太空中，故大氣中氫氣含量極低，幾乎只有二百萬分之一，且大多數集中在地球大氣層的頂層。常溫常壓下，氫氣極不活潑，溶解度極低，且不能與血紅蛋白等體內物質結合。目前氫氣主要作為燃料，氫氣濃度超過5%時，與空氣反應可發生爆炸和燃燒，空氣中氫氣濃度低于4.6%，無危險性，不會燃燒和爆炸。Ohsawa等［16］研究顯示，吸入氫氣具有抗氧化作用，首次提出氫氣能選擇性的與－OH及ONOO－反應，減輕大鼠大腦缺血再灌注損傷。這項研究預示著高擴散能力的氫氣是一種新型的抗氧化劑，能特異地清除細胞內的ROS，減少機體氧化應激損傷。氫氣特異的與－OH及ONOO－反應，而不與過氧化氫、一氧化氮等在信號傳導過程中起重要作用的氧自由基反應，無維生素C、維生素E等抗氧化劑的弊端。

隨后的研究證實，氫氣對肝臟［17］及心肌［18］缺血再灌注損傷、腎臟移植后損傷及器官排斥反應［19］、新生兒腦缺血缺氧性腦病［20］、中重度毒膿毒癥［21］、應激引起的神經損傷抑制記憶力降低［22］、2型糖尿病［23］、帕金森病［24］、結腸炎［25］等都有很好的治療作用。

3.2.2 氫氣在婦產科的研究進展 Yang等［26］利用L－NAME誘導SD大鼠子癇前期模型，飽和氫氣生理鹽水腹腔注射，結果顯示富氫鹽水治療組可以降低造模組大鼠血液和胎盤的MDA，降低尿蛋白，降低胎盤組織炎性分子TNF－α和IL－1β。

4 結 語

維生素C、維生素E、硒、MT等抗氧化劑均為體內重要的物質，作用范圍廣，過量或者缺乏都會導致身體異常。氫氣與其他抗氧化劑相比對人體組織有更高的兼容性。具有以下優勢：未見不良反應報道；過量氫氣可以迅速通過肺泡排出體外，幾乎不存在過量可能；安全劑量范圍廣；氫氣存在廣泛，取材較易等。因此，氫氣可作為一種更為有效和安全的抗氧化劑為干預子癇前期疾病提供了新的途徑。

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