輕度認知功能損害人群彌散張量成像研究進展

劉端,束浩,王贊,謝春明,張志珺

(東南大學附屬中大醫院 神經內科,江蘇 南京 210009)

輕度認知功能損害(mild cognitive impairment， MCI)指有認知損害主訴、累及一個或多個認知領域、客觀認知功能測定在與之匹配的年齡和受教育程度人群1到1.5個標準差以下、獨立生活能力正常、且無癡呆的人群。MCI是阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease， AD)的高危人群，轉化為AD的年轉化率為12%～15%。根據是否有AD病理標志物證據分為AD所致MCI與非AD所致MCI；AD所致MCI可根據AD病理證據分為中度可能及高度可能AD所致MCI[1]；Bruno等也認為有AD病理證據的遺忘型MCI(amnestic mild cognitive impairment， aMCI)可以診斷為前驅期AD[2- 3]。與之前MCI定義比較，新的分類突出了AD病理證據的重要性及對轉歸的預測性。而彌散張量成像(diffusion tensor imaging， DTI)可在體無創研究MCI神經軸突連接性和髓鞘結構完整性，可望在癡呆早期尋找到可預測的影像學標記。在本文中作者將就DTI技術在MCI人群中的研究進展進行綜述。

1 DTI的基本原理及研究方法

DTI通過定量分析水分子在白質內的彌散屬性反映神經纖維的微觀結構與走行。在水分子彌散橢球體內的3個特征值(λ1、λ2、λ3)及與之對應的3個特征向量(ε1、ε2、ε3)是DTI最基本的成像參數。基于此，研究中最常用的評價參數是部分各向異性(fractional anisotropy， FA)與平均彌散系數(mean diffusivity indexes， MD)。FA為各向異性與各向同性張量的比值，是最常用的各向異性程度測量指標，其降低可間接反映白質髓鞘完整性破壞[4- 5]；MD指水分子在體素內的平均彌散率，即3個特征值的平均值，可檢測水分子自由活動程度進而間接反映與神經纖維密度相關的細胞外空間大小。近年有研究分別用軸向彌散(axial diffusivity， DA)與徑向彌散(radial diffusivity， DR)系數進一步反映白質纖維結構特征。其中DA值即λ1值，可反映軸突完整性；DR值為λ2值與λ3值的平均值，可反映髓鞘完整性[6- 7]。此外基于基本成像參數的纖維跟蹤算法,可利用水分子在纖維走行方向彌散最快的原理重建神經纖維并用于腦白質的研究。常用的方法有確定性跟蹤算法與概率性跟蹤算法兩大類。確定性跟蹤算法，基于主特征向量(ε1)平行于纖維走行方向的假設進行纖維追蹤[8]，其重建的神經纖維可靠性較高，但由于不能精確分析纖維分叉和交叉處的走行目前應用逐步減少；概率性跟蹤算法使用概率密度分布函數模擬每個體素內纖維可能的走行，再根據纖維從種子點起源的流線型走行特點，結合每個體素內的可能走行方向計算出纖維連接圖譜。這種方法可有效解決纖維分叉問題但尚無法精確定義纖維走行[9]。

基于上述方法的DTI數據分析策略可分為基于感興趣區和基于全腦兩類。基于感興趣區(region of interest， ROI)的分析策略通過手繪或模板選擇感興趣腦區或白質纖維并將圖像配準至同一標準空間再行基于體素的統計比較。這種方法可對大腦精細結構進行組間比較，但較為耗時且不能有效揭示全腦白質改變的總體模式?；谌X的分析策略包括基于全腦體素的統計分析(voxel- based analysis， VBA)、基于腦區的統計分析(atlas- based analysis，ABA)、基于纖維示蹤的空間統計方法(tract- based spatial statistics， TBSS)。VBA將評價參數圖像配準至標準空間，可在全腦范圍內以數據驅動方式逐體素檢測腦白質結構特征[10]，具有完全自動化、全面性、客觀性和可重復性等優勢[11]，但包括空間標準化及平滑在內的數據處理過程可能引起白質結構偏倚，且不能特異性地反映白質纖維束的病變。ABA可將個體大腦的白質配準到標準化的白質腦區圖譜內行基于腦區的白質纖維束的組間比較，避免個體纖維重建中白質病變所致的誤差，但標準化所致的結構偏移仍不可避免。TBSS方法需先構建代表較大纖維束的平均骨架圖，再將所有被試的圖像向該骨架圖投射進行分析，不需將數據進行空間標準化和平滑處理，從而增加白質纖維病變的檢測敏感性[12]。也有研究綜合使用各種方法來分析白質損害。

2 輕度認知功能損害人群白質損害

目前關于輕度認知損害人群白質改變的研究都是以Petersen等的定義為研究標準，可分為遺忘型MCI(aMCI)及非遺忘型MCI(non- amnestie mild cognitive impairment， naMCI)[13]。其中aMCI根據累及的認知領域多少分為遺忘型單認知領域損害(amnestic MCI with single domain,aMCI- SD)及遺忘型多認知領域損害(amnestic MCI with multiple domains,aMCI- MD)，后者轉化為AD的比例最高，因此aMCI成為影像學研究熱點。

ROI方法橫斷面研究表明，與正常組比較，aMCI人群雙側額葉、雙側扣帶回后部、左側海馬旁白質、胼胝體膝壓部、雙側扣帶后部FA值明顯下降；雙側顳葉、海馬、右側扣帶回后部、左側扣帶后部、半卵圓中心、胼胝體膝部及壓部MD值增高[14- 16]。DR值增高的部位在左側扣帶、胼胝體壓部及雙側鉤束[17]。aMCI- SD人群與aMCI- MD人群白質比較，未見明顯差異[18]。Haller等使用TBSS方法發現aMCI組在胼胝體下部及包括上縱束下部、鉤束、海馬旁回在內的右側額顳白質通路FA值減低[19];Bosch等的結果顯示aMCI組大腦、部分小腦和腦干白質MD及DR值增高；除雙側扣帶、雙側上部放射冠外的其他白質纖維束DA值增高[20- 21]。

隨訪研究顯示，使用ROI方法的aMCI人群在胼胝體、穹窿和右側扣帶FA值較前減低[22]，在前部、下部扣帶及穹窿白質MD值增高[23]。TBSS隨訪研究結果顯示，aMCI只有胼胝體FA值明顯下降。也有研究顯示轉化為AD的MCI(pMCI)與穩定型MCI(sMCI)，基線時期pMCI在左側前部海馬MD值增高[24]。有研究發現在臨床前期AD人群中灰質區域活動性增加更易導致AD病理的攻擊[25]，白質病理改變中是否存在此現象尚不清楚。

naMCI人群累及一個或多個非記憶認知領域，發展為非AD癡呆的風險較aMCI高[26]。與正常組比較，naMCI人群右側殼核、右側內囊前肢、右側放射冠FA值降低，MD值增高[27]。Terence等也發現naMCI人群雙側額葉、右側扣帶回、雙側扣帶白質FA值降低，右側內囊前肢、右側枕葉白質MD值增高[28]。隨訪研究發現，隨訪2.5年后，約20%naMCI進展為AD，腦脊液AD病理標志物是最強的預測因素[29]。

綜合上述研究可見，扣帶后部、胼胝體及海馬旁白質是aMCI最常見的白質通路受損部位，其中扣帶后部、海馬旁白質是Papez環路的重要組成部分，該環路是短時記憶的神經傳導環路，由隔區開始經扣帶回至海馬，經穹窿至乳頭體，再由乳頭體丘腦通路至丘腦前核，最后由前丘腦通路回到扣帶回；而胼胝體是半球間最大的聯合纖維，與新皮層廣泛相連。這些部位的白質損害與記憶損害癥狀的發生密切相關。腦白質完整性與皮層網絡信息傳遞效率有關[30]，而aMCI中FA值與MD值同時有改變的區域包括胼胝體膝壓部、右側扣帶回后部及左側扣帶后部，表明這些部位存在髓鞘及少突膠質細胞損害所致的有髓神經纖維束退行性改變進而影響認知活動[31]。研究也發現naMCI人群存在白質損害，部分人群具有AD病理改變證據[32]，可轉化為AD，在新的分類標準中可診斷為AD所致MCI。

3 小結與展望

綜合可見MCI人群白質病變廣泛，區域分布缺乏特異性，可能源于MCI受試者的異質性或研究方法不同帶來的偏倚[33]。今后的研究需在應用新的分類標準基礎上通過擴大樣本量，改進分析方法及高質量的隨訪確定其特征性損害模式。動物實驗發現在β淀粉樣蛋白及tau蛋白病理改變出現之前即可在電鏡下發現腦白質改變[34]，因此DTI技術有望在超早期識別AD患者。目前DTI技術還存在分辨率低、掃描時間過長、沒有公認的數據后處理方法等缺點尚待改進；此外還需進一步與功能影像模態結合，綜合腦功能網絡與結構網絡的研究成果，加深對MCI全腦損害模式的認識。

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