失血性休克后復蘇液體所致炎癥損傷的研究進展

李穎，邱曉東

(1.東南大學醫學院，江蘇南京 210009;2.東南大學附屬中大醫院麻醉科，江蘇 南京 210009)

失血性休克仍然是當前創傷患者死亡的主要原因。液體復蘇是失血性休克的重要治療手段，其主要目標是恢復組織器官灌注，維持組織氧供，減輕細胞損傷，預防器官功能不全和多器官功能衰竭等嚴重后果。液體復蘇的質量直接影響患者的生存率。影響復蘇效果的因素有很多，除了復蘇的時間、液體量、液體輸注速度以外，復蘇液體的類型也發揮了重要的作用［1］。近年來，隨著醫療設備、復蘇方案的改進，休克的早期復蘇效果得到提高，但后期全身炎癥反應綜合征(SIRS)、多器官功能障礙(MODS)的發生率仍居高不下。

目前普遍認為，失血性休克時機體炎癥反應失控是導致休克后多器官功能衰竭的主要原因之一。在引發失血性休克后炎癥反應的諸多因素中，用于復蘇的液體本身可能就扮演著重要角色。越來越多的研究發現，復蘇液體參與了此炎癥反應的發生發展，并可加重失血性休克引起的細胞損傷［2-3］，成為“復蘇損傷”的重要環節。但復蘇液體引起機體炎癥反應的機制目前尚未明了。

本綜述就現有的研究資料來闡述各種復蘇液體對機體炎癥反應的不同影響，同時介紹一些具有臨床應用價值的新型復蘇液體。

1 不同復蘇液體對炎癥反應的影響

1.1 等張晶體液

1996年，Rhee等［4］用豬做動物實驗，實驗組動物按全身血容量的40%放血，制成失血性休克模型后分別用乳酸鈉林格液(LR)、全血及7.5%高張鹽(HTS)復蘇，對照組無失血性休克，僅輸入LR。結果，LR復蘇組出現中性粒細胞激活，由于當時缺血再灌注損傷已為人們廣泛認同，所以這一發現在意料之中，但匪夷所思的是無休克對照組動物也出現中性粒細胞激活，且與休克后LR復蘇組動物中性粒細胞激活的程度相同，而全血和7.5%HTS組則無中性粒細胞的激活。該研究提示，這種炎癥效應并非休克和復蘇所致，而是由LR本身所致?？偹苤行粤＜毎せ詈罂纱罅酷尫艙p傷性炎癥因子和氧自由基，造成全身炎癥反應和組織細胞的損傷。該實驗結果提示LR本身有可能加重組織器官的損傷。

由于LR是當時應用最多的復蘇液體，此實驗結果引起了很多學者對復蘇液體可能引起炎癥反應這一問題的關注，繼Rhee等人之后又有很多學者對此開展研究，進一步證實了這一觀點，并對LR引發炎癥反應的機制進行了深入研究。Sun等［5-7］報道，LR復蘇可引起細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1早期的表達上調，E-選擇素和P-選擇素活性增強，致使中性粒細胞表面結合位點CD11b和CD18的表達增加，最終導致中性粒細胞呼吸爆發，釋放大量氧自由基及有害物質。與Sun同一個實驗小組的Debs等［8-9］還發現，LR可通過影響白細胞基因表達提高機體TNFα、IL-1、IL-6、IL-8等促炎介質水平，也能夠誘發肺臟、肝臟和腸管的細胞凋亡?，F有的實驗結果表明，LR干預后不僅可以增加中性粒細胞壞死和凋亡，還可引起包括巨噬細胞、內皮細胞、上皮細胞、平滑肌細胞在內的多種細胞的凋亡［8-10］。

1.2 膠體液

不同種類的膠體液對失血性休克后免疫和炎癥反應的影響不盡相同。

天然膠體白蛋白不會誘導中性粒細胞呼吸爆發，并可通過降低中性粒細胞表面CD11b、CD18和細胞間黏附分子-1的表達發揮保護性免疫效果［7］。

人工膠體6%羥乙基淀粉的動物實驗結果顯示，其對機體存在一系列有害影響［9，11-13］，包括誘導中性粒細胞呼吸爆發(較消旋體LR更嚴重，且呈劑量依賴性)、增加肺細胞凋亡。但是，也有一些報道［14］表明6%羥乙基淀粉的益處包括抑制核因子κB的激活、維持抗凋亡和促凋亡蛋白之間的平衡、調節巨噬細胞功能減少IL-6的釋放、減少中性粒細胞粘附和跨內皮的遷移。

對右旋糖酐的動物實驗研究結果顯示，不同濃度和分子質量的右旋糖酐產生的炎癥效應不盡相同。Schmand 等［15］和 Stanton 等［16］的研究結果提示，中分子右旋糖酐呈現中性或有益的免疫效應，它既不抑制也不增強巨噬細胞釋放IL-6，還可通過凋亡機制減輕中性粒細胞的炎癥效應。然而，人們也發現低分子右旋糖酐能誘導中性粒細胞呼吸爆發，并且其作用比外消旋的 LR 更甚［11］。

由于人工膠體液同樣對炎癥反應有著促進作用，加上近年來一些多中心薈萃分析研究報道［17-18］顯示人工膠體液復蘇與晶體液復蘇相比并不提高患者生存率，并且容易引起凝血功能障礙及急性腎功能損傷，因此一些學者反對將其用于失血性休克早期復蘇。

1.3 HTS

研究顯示，HTS復蘇可改變由失血性休克所導致的免疫抑制，并且還可提高機體的免疫調節能力［3］。此外，HTS還可能通過以下幾種機制降低炎癥反應和器官損傷:(1)抑制中性粒細胞的免疫應答。實驗室研究［6-7，11，19］表明，HTS 復蘇可減少中性粒細胞活化，抑制中性粒細胞表面黏附分子CDllb/CDl8表達，同時誘導E、L-選擇素的表達下調，從而抑制毛細血管內皮細胞和中性粒細胞之間黏附，減少中性粒細胞附壁和滲出。利用基因芯片技術對動物組織進行研究［20］，人們還發現，HTS復蘇后白細胞介素(IL-1、IL-6和IL-8)受體基因以及CD45、CD24陽性前體基因和STAT3基因的表達沒有上調，這可能是減少中性粒細胞遷移和減輕肺部炎癥反應的另一機制。同時它還能抑制TNF-α誘導的肺泡上皮細胞內核因子κB的激活，通過誘導熱休克蛋白的產生發揮細胞保護作用［21-22］。(2)調節巨噬細胞功能。研究［23］顯示，HTS可降低出血引起的血漿 IL-1、IL-6、IL-2、干擾素-γ、IL-10 以及粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子升高。(3)增強T細胞功能。在減弱中性粒細胞炎癥應答和調節巨噬細胞功能的同時，HTS還可通過上調CD4+細胞和NKR-P1(自然殺傷細胞受體P1)，激活MAPKp38等途徑促進T細胞增殖及釋放細胞因子［24-25］。(4)減輕器官損傷［26-28］。HTS復蘇不會增加肺、肝、腸等器官的細胞凋亡，并且在失血性休克和缺血再灌注動物模型中，HTS能夠減輕肺和腸道的損傷。在肺臟，HTS可減少白蛋白通過氣道基底膜滲漏，減輕中性粒細胞肺內浸潤，并降低肺水腫的發生率，從而降低失血性休克后ARDS的發生率。在腸道，HTS可保護腸黏膜屏障功能、減輕腸道水腫，因此可能減少腸道細菌易位，從而降低失血性休克后SIRS、MODS的發生率。

HTS在降低炎癥反應上有諸多優點，動物研究也提示HTS可改善生存率，這些優勢似乎使其成為休克復蘇的理想液體。但也有不樂觀的實驗結果，Krausz等［29］的研究表明，HTS可加重出血、增加死亡率。造成這些不良后果似乎與HTS的輸注速度、液體量、輸液方法有關，如果HTS采用小劑量分次給藥或連續輸注，在不加重失血或增加死亡率的同時可獲得良好的血流動力學效益。另外，HTS只能作為復蘇的輔助液體，因為大量輸注，會導致高鈉血癥、高氯血癥，增加死亡率。

2 復蘇液體的改進

盡管大量的實驗研究結果提示了LR復蘇的弊端，但在整個20世紀80、90年代和21世紀初它仍然是大部分醫療中心和ATLS課程推薦使用的復蘇液體，這就催生了學者尋求改進復蘇液體的要求。

2.1 等張液體的改進

2.1.1 左旋LR 乳酸有兩種立體構型，這兩種立體構型分別為L(+)乳酸和D(-)乳酸。L(+)乳酸是哺乳動物體內代謝的正常中間產物。D(-)乳酸是一種非自然的異構體，由組織中的醛酮變位酶將丙酮醛轉變成D(-)乳酸。L(+)乳酸鹽在體內代謝快，因此毒性低。而D(-)乳酸則有比較大的毒性。傳統意義上的LR中所含的乳酸為這兩種異構體的外消旋混合物，研究［7，10］顯示，D(-)乳酸是 LR 毒性的罪魁禍首，它可增加中性粒細胞呼吸爆發，促進凋亡蛋白質的合成以及促炎介質基因的表達;而L(+)乳酸可通過降低中性粒細胞活性、調控白細胞基因表達、減少凋亡蛋白的合成發揮一定程度的免疫保護作用，具有良好的臨床應用前景。

美國醫學研究所認為，早期關于右旋體乳酸有害性的報告可信度高，LR可能是導致ARDS和MODS的原因，因此在其1999年的報告中建議只用L(+)乳酸鹽制造 LR［30］。

2.1.2 酮林格液 LR的致炎作用報道后，人們試圖尋找其他不含乳酸根但含其他營養素的復蘇液。研究表明，用其他更容易被線粒體利用的能量物質(如酮和丙酮酸鹽、單羧酸)來取代LR中的乳酸根，可以減輕炎癥反應。用“酮林格液”復蘇，可明顯改善失血性休克時的高代謝狀態，減少肺細胞凋亡，降低細胞間黏附分子-1的表達［31-32］。與LR相比，酮林格液能夠維持較高的平均動脈壓(MAP)，降低血乳酸水平，糾正酸中毒，減輕器官損傷，提高存活率［33］。

2.1.3 醋酸林格液 醋酸林格液也是臨床上較為常見的一種復蘇液體。動物實驗結果表明，醋酸林格液復蘇能夠減輕組織損傷，提高失血性休克大鼠存活率［34］。它不含乳酸根，因而不存在D(-)乳酸的毒性作用。即使在低血容量休克的條件下，醋酸鹽在體內轉換為碳酸氫鹽的速率也比乳酸鹽快，并且醋酸可以被體內大多數細胞代謝，而乳酸只能通過肝臟和腎臟代謝。這些優勢使其復蘇過程中能有效降低血乳酸水平，減輕機體乳酸酸中毒狀況［35-36］;但其對機體炎癥反應及免疫應答方面的影響還需進一步研究。

2.2 高張液體及膠體液的改進

HTS的不利影響及其所致的高鈉血癥、高氯血癥促使了高張高膠液體(HHS)的發展。HHS是HTS與膠體液的混合溶液，主要有高張鹽水右旋糖酐(HSD)、高張鹽水羥乙基淀粉(HTH)等。使用HHS復蘇較單獨使用高滲液、膠體液或等滲液能更好地擴充血容量、恢復血流動力學及微循環灌注并顯著減輕組織水腫，同時它還具備了高張液體的低炎癥反應特性。研究［37-39］認為，其機制主要在于HHS可通過阻礙中性粒細胞向內皮細胞黏附，誘導中性粒細胞壞死，降低中性粒細胞表面CD11b表達及增強細胞因子應答來減輕出血引起的炎癥反應。動物實驗［40］顯示，HHS可抑制大鼠休克復蘇后肺組織核因子κB抑制蛋白(Ⅰ-κBα)的表達以及中性粒細胞在肺部的大量聚集，從而減輕急性肺損傷。Rizoli等［41］通過一項安慰劑對照的雙盲臨床試驗證實了HHS對人體的免疫調節作用。實驗結果顯示，HHS可降低出血誘導的CD11b表達，誘導CD62L脫落，改變CD14+/CD16+細胞與CD14+/CD16細胞的比例，促進抗炎作用的發揮，減少促炎介質TNF-α產生的同時增加抗炎介質IL-1ra和IL-10的產生。

但與HTS相同，HHS使用劑量越大，失血性休克后再出血的風險和死亡率也越高，因此在臨床上建議使用小容量復蘇［42］。

3 總結與展望

血液的功能非常復雜，它不僅參與物質運輸、維持組織灌注及內環境穩定，其中的很多成分還參與體液調節與免疫調控，除此之外還有很多不為人所知的功能，因此真正意義上可代替血液的理想人工液體是不存在的。

總的來說，在失血性休克復蘇過程中，膠體液及HTS的復蘇效果優于等張晶體液。但近年來越來越多的臨床研究表明人工膠體液復蘇并不能縮短失血性休克患者住院時間或提高患者生存率，并且可引起凝血功能障礙及急性腎功能損傷，因此其在臨床上的應用將逐漸減少。HTS雖能在短時間內獲得較高的MAP，但大量使用易引起高鈉、高氯血癥并增加死亡率，這些都限制了HTS的臨床應用范圍。因此晶體液重新得到人們的重視，但如何通過改進晶體液成分來減輕晶體液的促炎作用以減輕復蘇損傷及對高滲高膠溶液的改進將成為復蘇液體研究的方向之一。

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