基于HPA軸的PTSD發病機制研究進展

付婧，文鵬，王艷杰，陸煒，呂海芹

(1.東南大學醫學院 生物工程系，江蘇南京 210009;2.東南大學醫學院人體解剖與組織胚胎學系，江蘇南京 210009)

創傷后應激障礙(posttraumatic stress disorder，PTSD)是指個體經歷、目睹或遭遇到突發性、威脅性、災難性生活事件后，延遲出現和長期持續存在精神障礙的一種疾病。PTSD作為一種嚴重的精神疾病，其主要表現為闖入性癥狀、回避性癥狀和激惹性增高三大核心癥狀群［1］。流行病學研究顯示，該病的患病率高達25%，終生患病率可達5% ～10%。PTSD具有發病率高、病程長、難以治愈等特點，嚴重影響人們身心健康，給社會和患者家庭帶來極大的負擔，因而備受人們關注，并對其發病機制及防治進行了大量的研究［2-4］。從神經生物學角度來看，PTSD的發病機制主要涉及神經系統的3個部分，即下丘腦-垂體-腎上腺 (the hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸［5-9］、藍斑-去甲腎上腺能系統(the locus coeruleus-noradrenegic system)［10-12］和額葉皮質及邊緣系統之間的神經元回路(neurocircuitry interconnecting the limbic system and frontal cortex)［13-17］。

由下丘腦、腦垂體以及腎上腺三者之間互動構成的HPA軸是神經內分泌系統的重要組成部分，參與控制機體的應激反應，并調節許多其它的機體活動，在人體的應激反應中發揮核心作用。當應激信號沿中樞神經達到丘腦下部室旁核時，該信號會引起室旁核內的神經元合成和釋放由41個氨基酸組成的促腎上腺皮質激素釋放因子(corticotropin-releasing hormone，CRH)。CRH可以促進垂體前葉合成和分泌促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)，后者再促進腎上腺皮質合成和分泌以皮質醇為中心的糖皮質激素(glucocortieoids，GCs)，促使機體的各個組織發生應激防御反應，從而使機體在特殊情況下增強抵抗力，保持和恢復內環境的穩定。皮質醇是一種主要的應急激素，可以作用于包括大腦在內的多種組織器官，可以通過結合鹽皮質激素受體(mineralocorticoid receptor，MR)和 GCs受體(glucocorticoid receptor，GR)而作用于大腦。同時，釋放的GCs可以反饋作用于下丘腦和垂體(分別抑制CRH和ACTH的合成與分泌)，形成反饋調節環路［18］。大量研究結果證實，PTSD患者存在HPA軸功能的紊亂和血中GCs濃度異常低下［5-9，19］，提示 HPA 軸的改變在 PTSD 患者的發病機制及臨床表現中起到非常重要的作用。本文對以HPA軸為基礎的PTSD相關發病機制的研究進展進行闡述，重點從激素水平、GCs受體水平以及相關基因的變化3個方面展開討論。

1 激素水平的變化

CRH從下丘腦的室旁核內的神經元釋放后，可以與垂體前葉的CRH1受體結合，進而促進ACTH的合成和分泌，后者通過體循環到達并作用于腎上腺皮質。盡管已有的報道不一，但是絕大多數的研究表明，PTSD患者體內的CRH水平升高而皮質醇濃度卻相對較低［20-21］。另外，通過對患PTSD的退伍軍人及其他諸如難民、受虐者等PTSD人群的研究均發現，PTSD患者的血液或尿液中的皮質醇濃度比健康對照組有所降低［21］。GC是調節應激后生理功能和行為反應的重要物質，它通過調節海馬和下丘腦室旁核神經元對HPA軸進行負反饋調控，也可通過GR和MR調控ACTH的分泌。低劑量的地塞米松抑制試驗研究結果表明，低皮質醇的發生是由于PTSD患者的HPA軸對糖皮質激素的負反饋敏感性增強所致［21］。

體內皮質醇的減少會引起中樞神經系統調節能力下降，這可能導致與創傷重復體驗和恐懼等癥狀有關的神經系統，如CRH和去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)系統的持續激活［7，22］。NE是中樞神經系統和應激反應的主要調節物質，調控激惹性，并促進情感記憶的編碼，被認為與PTSD的發生有關。NE能神經元胞體主要位于藍斑核，發出的神經纖維投射到前額葉皮層、杏仁核、下丘腦、海馬等與應激反應有關的腦區。有研究表明，在杏仁核、下丘腦和藍核之間存在正反饋通路。在這一通路中，CRH和NE的相互作用可以增強條件性恐懼和情感性記憶的編碼，提高激惹性和警惕性，而GCs則對該通路有抑制作用［7，22］。PTSD患者GCs水平的降低及中樞神經系統CRH活動的增強可能導致PTSD的一些關鍵癥狀，例如條件性恐懼反應、驚跳反應增強、暴露于應激源的敏感性增強及易激惹等［22］。

2 GCs受體表達的變化

GCs是腎上腺皮質分泌的重要應激激素，在生理情況下，GCs在體內通過受體的介導而發揮作用。GCs受體有GR和MR兩種亞型。MR與GCs的親和力非常高，在基礎GCs水平時被激活;而GR與GCs的親和力很低，只有在高濃度GCs水平才被激活，GR主要參與對HPA軸的負反饋抑制作用。GR幾乎在所有組織和細胞中都有表達，研究表明:在海馬、垂體及前額葉內側皮質區、杏仁核中的杏仁中央核和皮質內側核群都有GR的表達，其中海馬是GR含量最高的腦區，是HAP軸負反饋的主要調控者［7］。當應激反應發生時，HPA軸興奮，產生大量腎上腺皮質類固醇激素，后者能夠下調海馬組織的GR，抑制HPA軸的興奮性［7］。持續的GCs暴露對海馬神經元會產生有害影響，例如:持續的GCs刺激容易導致海馬神經元的萎縮和代謝功能失調等［7］。研究發現，PTSD患者的杏仁核、海馬和內側前額葉皮層(medial prefrontal cortex，mPFC)均出現 GR 表達異常［1，7，22-25］。有實驗證實，用連續單一應激方法刺激小鼠而建立的PTSD樣小鼠海馬中GR的表達在刺激1周后開始升高，受體結合能力也相應增強［23］。在用同樣方法建立的PTSD樣大鼠模型杏仁核中，GR的表達在SPS刺激后24 h急劇下調，而刺激后第7天和第14天呈現回升趨勢，但總體水平仍然低于正常對照組［25］。PTSD患者不同腦區中GR表達的變化可能是HPA軸功能調節紊亂，從而引發PTSD相關癥狀的重要因素之一。

3 基因水平的變異

作為創傷性事件后遺癥之一的PTSD是一種很常見的精神焦慮癥。流行病學研究表明，雖然人群中可能有75%的人一生中會經歷A級創傷性事件，但是只有少數人會患有PTSD，并且男性和女性的患病率之比為1∶2［26］。這一發現表明，PTSD 的發生存在個體差異，可能與遺傳易感性有關。雙生子實驗研究表明，同卵雙生子經歷創傷性事件后，PTSD的發生率顯著高于異卵雙生子，提示遺傳因素可能對PTSD的發病具有重要作用［26］。表觀遺傳學的研究結果顯示，表觀遺傳因素可能導致包括PTSD在內的多種精神障礙的發生，因而PTSD被認為是遺傳易感性和環境因素共同作用的結果［26］。與 HPA軸相關的易感基因主要有FKBP5基因、CRHBP基因、STAT5B基因和GCs受體基因［9，27-31］。

3.1 FKBP5基因

FKBP5是一種共同分子伴侶蛋白，它能夠和另外一種分子伴侶蛋白——熱休克蛋白90(HSP90)相互作用，也是成熟的GR復合物的組成部分。FKBP5通過調節皮質醇和GR結合的親和力以及GR的核轉運來影響HPA軸的功能。FKBP5活性的降低可以增加GR的敏感性［1］。有研究表明，FKBP5基因的多態性與PTSD的易感性相關，可能是PTSD的一個候選基因［1，9，29-31］。Binder等［31］采用口頭調查問卷和單核苷酸多態性(SNP)基因分型相結合的手段，對亞特蘭大和佐治亞州公立醫院里的762名來自城鎮低收入的、經歷或未經歷過童年時期不幸遭遇的黑色人種的PTSD患者進行流行病學調查，結果發現，在FKBP5的8個 SNPs中，有 4個 FKBP5 SNP，即 rs9296158、rs3800373、rs1360780和rs9470080能很好地預測兒童時期遭受虐待的人在成年時期經歷創傷性事件后患PTSD的風險性。其中，rs9296158 SNP基因型為AA的個體患PTSD的風險低于其它基因型的個體，而當rs9296158、rs1360780和rs9470080 SNP基因型分別為CC、TT和TT時，個體患PTSD的風險則顯著提高。此外，Xie等［29］對1 143名歐裔美國人和1 284名非裔美國人進行了FKBP5基因多態性的篩查研究，結果發現:在非洲裔美國人中，rs9296158 SNP基因型為AA的童年時期經歷過不幸遭遇的個體患PTSD的風險為中等;rs9296158 SNP基因型為TT的童年時期未經歷過不幸遭遇的個體患PTSD的風險最低;而rs9296158 SNP基因型為TT的童年時期伴有不幸遭遇的個體患PTSD的風險則最高。他們的研究還發現:雖然這種基因-環境因素之間的相互作用對歐洲裔美國人的影響并不顯著，但是FKBP5基因的多態性和酒精依賴之間的相互作用可以增加PTSD的風險。另有一項研究表明:FKBP5這4個SNPs和童年時期的創傷之間相互作用可以使自殺的風險升高［30］。上述這些研究結果說明，PTSD的發生可能是某種或某些特定基因與早期創傷聯合作用的結果。

另外，Yehuda及其同事［27］采用定量PCR方法檢測了“911”事件后幸存下來的PTSD患者體內FKBP5基因表達水平的變化，發現FKBP mRNA的表達水平明顯降低。他們的研究研究結果再次證實了FKBP5基因在PTSD發病中的作用。

3.2 CRHBP基因

CRH是調節應激系統及HPA軸功能的關鍵因素，可以和CRH高親和力結合的CRHBP是CRH家族的一員。在中樞神經系統中，CRHBP能夠像促腎上腺皮質激素釋放激素受體(CRHR)一樣與CRH結合使CRH失活，從而調節HPA軸在應激反應中的作用［9］。與CRHR相比，CRHBP對CRH的親和力更高。Roy等［9］通過對一個非洲裔美國人群的調查發現:3個CRHBP SNPs的多態性即 rs6453267、rs7728378及rs10474485與童年時代經歷的創傷性事件有顯著的相互作用，可以作為預測自殺傾向的因素之一。在高創傷的情況下，主要攜帶FKBP5 rs3800373純合子或主要攜帶CRHBP rs7728378純合子的個體自殺傾向為0.35～0.30，但是同時攜帶有CRHBP rs7728378純合子和FKBP5 rs3800373純合子的個體的自殺傾向則增至0.58，而不攜帶這兩種基因型的個體則對童年時代遭遇的不幸事件的有一定的抵抗性，自殺傾向只有0.24。這一研究結果表明:CRHBP基因的變異可能會增加經歷過童年創傷的人群的自殺概率，并且該基因變異和FKBP5基因變異有加和作用。由于PTSD患者具有高度的自殺傾向，CRHBP基因也因此被認為是PTSD易感的候選基因之一。

3.3 STAT5B基因

信號轉導和轉錄激活因子(signal transducers and activators of transcription，STAT)是一類具有信號轉導和轉錄調節功能的蛋白質，參與細胞的增殖和分化。STAT5B是JAK-STAT途徑中重要的一種轉錄因子，參與調控生長激素等信號通路相關基因的表達，具有調控細胞增殖、分化和凋亡作用;STAT5B也是GR的直接抑制劑，能夠抑制活化的GR向細胞核內轉移［27］。Yehuda及其同事［27］在檢測“911”事件后幸存下來的PTSD患者體內FKBP5基因表達水平的變化時發現，FKBP mRNA的表達水平明顯降低的同時，也伴有STAT5B基因表達水平的顯著降低，這與PTSD患者GR的敏感性增強相一致。

3.4 GCs受體基因

GR由HPA軸應激反應產生，GCs與GR結合從而對外周新陳代謝及各種大腦功能進行調節。研究表明，最常見的GR基因的多態性有兩個:一個是N363S的多態性，該多態性位于第2個外顯子上，可以改變GR的N-末端反式激活域，與GCs的高敏感性、體重指數增加及低的骨密度有關，推測可能與PTSD的發生有關［28］;另一個是BclⅠ多態性，位于第2個內含子的內部，與高血壓、高胰島素敏感性、高體重指數以及GC敏感性增加有關［28］。Bachmann 等［28］采用小劑量的地塞米松抑制試驗和血管收縮分析法調查了118名患有PTSD和42名不患有PTSD的經歷過中越戰爭的老兵，并對人群中GR基因的多態性進行了分析。發現PTSD患者中的N363S基因多態性的出現頻率與其他人群無顯著差異，似乎與PTSD無明顯關聯，但是BclⅠGG基因型的出現與PTSD患者的基礎皮質醇水平呈顯著的負相關性，提示GR基因的多態性可能與PTSD的易感性有關。

4 總結與展望

PTSD是因經歷創傷性事件而導致的一種非常常見的精神焦慮癥，它對患者的身心以及職業和社會生活都造成很大的負面影響，甚至有慢性致殘作用，給社會和家庭帶來很大負擔。雖然有大量的證據表明PTSD的癥狀與HPA軸的功能紊亂有關，但是PTSD的發病是多種遺傳因素和環境因素之間的復雜的相互作用的結果。對PTSD發病機制的理解有助于我們在創傷性事件發生后盡早采取針對性的干預措施，提高對易感個體或易感人群的保護，預防和減少PTSD的發生。未來的研究重點是運用基因組相關性研究以及轉基因動物模型的方法繼續尋找和發現新的PTSD易感基因，從而發現和制定出針對特定基因或神經生物學傳導通路的藥物或其它干預手段，降低PTSD發生的風險，有效地預防和治療PTSD。

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