尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是治療高尿酸血癥的新靶點(diǎn)

張冰清，張 昀，曾學(xué)軍

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院普通內(nèi)科，北京100730)

尿酸是人體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物;近年來研究已證實(shí)高尿酸血癥與多種心血管事件相關(guān)。約90%的高尿酸血癥由尿酸排泄不足所致，且主要指腎臟排泄不足。腎臟排泄尿酸需多種位于腎小管上皮細(xì)胞的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白共同協(xié)調(diào)完成，是腎臟調(diào)節(jié)體內(nèi)尿酸穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵，也是多種內(nèi)源性和外源性物質(zhì)的作用靶點(diǎn)。對(duì)這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的深入了解，對(duì)臨床控制高尿酸血癥及其相關(guān)心血管事件具有重要意義。按照功能分類，尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白包括重吸收相關(guān)蛋白、排泄相關(guān)蛋白和骨架蛋白(表1)。

1 重吸收相關(guān)蛋白

1.1 尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子1(urate transporter 1，URAT1)

URAT1 屬有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(organic anion transporter，OAT)家族，編碼基因?yàn)镾LC22A12。URAT1 含12 個(gè)跨膜區(qū)域，主要表達(dá)于腎臟近曲小管上皮細(xì)胞的管腔側(cè)膜，少量表達(dá)于血管平滑肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞［1］。

功能研究顯示，URAT1 為尿酸-陰離子交換轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，介導(dǎo)細(xì)胞外尿酸向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。在腎小管上皮細(xì)胞，URAT1 介導(dǎo)尿酸從管腔內(nèi)攝取，是尿酸重吸收的第一步［2］。SLC22A12 基因敲除小鼠的尿尿酸排泄顯著增加［3］。在人體，URAT1 失功能性突變可導(dǎo)致尿尿酸排泄率增高，血漿尿酸水平降低［1］。

在高脂血癥小鼠中，URAT1 的mRNA 和/或蛋白表達(dá)升高［4］，提示URAT1 可能為高脂血癥與高尿酸血癥之間紐帶之一。在SLC22A12 上游存在一段雄激素應(yīng)答片段，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)雄激素可上調(diào)URAT1 mRNA［5］;而雌激素可在翻譯后水平降低URAT1 的蛋白表達(dá)，影響尿酸的重吸收［6］，提示URAT1 可能是不同性別間尿酸差異的原因之一。……