Notch信號通路對膠質瘤干細胞的調控作用研究進展

陳聲波，劉子豪，杜 彬

(暨南大學醫學院病理教研室，廣東廣州510632)

膠質瘤是中樞神經系統最常見的惡性腫瘤，大多惡性程度高、侵襲性強。膠質瘤干細胞(glioma stem cells，GSCs)抵抗治療已成為膠質瘤久治不愈和復發的主要原因。近年來的研究提示，Notch 信號通路參與調控GSCs 形成、維持以及放化療耐受。本文旨在闡述Notch 信號通路及其在GSCs 的調控作用機制。

1 Notch 信號通路概況

Notch 是一個高度保守的信號通路，在無脊椎動物和脊椎動物中廣泛存在。它調控著細胞增殖、細胞命運、細胞分化和細胞死亡。哺乳動物表達4個跨膜Notch 受體:Notch-1，Notch-2，Notch-3 和Notch-4，5 個經典的跨膜配體:Delta-like 1，Delta-like 3，Delta-like 4，Jagged1 和Jagged2，Notch 信號通路可通過經典途徑和非經典途徑激活［1-2］。

經典途徑中，相鄰細胞間的Notch 受體和配體結合后，通過兩步的蛋白酶裂解反應產生Notch 蛋白活化形式-胞內段(Notch intracellular domain，NICD)。第1 次蛋白酶裂解反應發生在Notch 受體胞外區，由TACE(tumor necrosis factor-a-converting enzyme)介導。第2 次蛋白酶裂解由γ-secretase 介導產生NICD。NICD 進入核內與DNA 結合轉錄調節因子CSL(CBF-1/RBP-jk，Su(H)，Lag-1)結合，招募共同激活物(Co-Activation，Co-A)如MAML1-3，將轉錄復合物從抑制狀態轉變為激活狀態，進而激活Notch 靶基因HES/ESR/HEY 轉錄表達，產生相應的生物學效應［1］。

非經典途徑中，不需釋放NICD 或CBF-1 的作用，而通過JNK，Shh 和Wnt 下游效應蛋白直接激活Hes-1/Hairy-1 的表達［2］。這種與其他通路相互作用的激活方式，從側面反映了Notch 信號通路極其復雜。

2 Notch 信號通路對GSCs 的調控

GSCs 是從腦膠質瘤中分離出的一群具有神經干細胞樣生物學特性的細胞，該群細胞在含生長因子的無血清培養基中形成神經球，神經球在血清培養基中分化為成熟的神經細胞，在免疫缺陷的小鼠種植模型能夠形成實體瘤［3］。……