冠狀動脈粥樣硬化心臟病患者外周血Obestatin的檢測及臨床意義

王世俊等

[摘要] 目的 觀察冠狀動脈粥樣硬化心臟病（CHD）患者空腹外周血Obestatin水平的變化，并探討其臨床意義。方法 選取92例行冠狀動脈造影住院患者，根據造影結果分為對照組21例和冠狀動脈粥樣硬化組71例，計算冠狀動脈粥樣硬化組患者的Gensini積分，檢測兩組患者的血清Obestatin水平，并分析Obestatin水平與Gensini積分之間的相關性。 結果 冠狀動脈粥樣硬化組Obestatin水平較對照組顯著升高（P < 0.01）。根據Gensini積分將冠狀動脈粥樣硬化組患者分為1～30分組、31～90分組及>90分組，各組間血清Obestatin濃度差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 CHD患者的外周血Obestatin水平顯著升高，推測Obestatin可能是CHD的一個危險因子，但Obestatin水平與CHD患者病變程度無顯著性關系。

[關鍵詞] Obestatin；冠狀動脈粥樣硬化心臟病；臨床意義

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）05-0086-03

冠心病因其發病率高、死亡率高，嚴重威脅著人類健康，而被稱為“人類第一殺手”。近年來，研究表明Obestatin是一種Ghrelin相關肽，Obestatin在肥胖和能量代謝方面發揮著重要作用。但是，關于Obestatin在動脈粥樣硬化方面的研究還剛起步，因此本研究旨在探討Obestatin在冠狀動脈粥樣硬化心臟病中的水平變化及臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇92例于2012年1月～2013年6月在我院心血管內科住院行冠狀動脈造影術檢查的冠狀動脈粥樣硬化心臟病（CHD）患者，排除胃切除、腫瘤、生長激素缺乏、惡病質、嚴重感染、糖尿病、甲狀腺疾病、未控制的嚴重高血壓、應用類固醇治療者及其他嚴重的全身疾病的患者。根據冠狀動脈造影結果分為對照組和冠狀動脈粥樣硬化組；按照Gensini評分系統分為對照組（0分）、1～30分組、31～90分組及>90分組。對照組（0分）21例（男13例，女8例），年齡42～74歲，平均（59.56±10.43）歲，SBP（mm Hg）：114.8±13.7，DBP（mm Hg）：75.7±9.8，BMI（kg/m2）：21.94±2.48；1～30分組34例（男21例，女13例），年齡55～79歲，平均（61.55±9.42）歲，SBP（mm Hg）：132.8±15.0，DBP（mm Hg）：80.8±10.6，BMI（kg/m2）：24.36±1.96；31～90分組27例（男18例，9例），年齡52～77歲，平均（62.71±10.24）歲，SBP（mm Hg）：129.6±13.8，DBP（mm Hg）：79.3±12.6，BMI（kg/m2）：25.79±1.16；>90分組10例（男6例，女4例），年齡59～87歲，平均（64.62±11.63）歲，SBP（mm Hg）：134.6±17.9，DBP（mm Hg）：79.8±15.4，BMI（kg/m2）：27.62±0.85。各組間年齡、性別上差異無統計學意義（P>0.05），各組在血壓、BMI上差異有統計學意義（P<0.05）。

1.2 研究方法

1.2.1 觀察指標 記錄年齡、性別、體質指數（BMI）、血壓等情況。

1.2.2 Obestatin濃度檢測 患者入院后空腹12 h后早晨抽取肘靜脈血2 mL室溫下離心（3600 r/min，15 min），取上層血清，保存于-20℃低溫待測。Obestatin水平采用酶聯免疫分析技術（ELISA法）測定，試劑盒由浙大生科生物技術有限公司提供，批內<9%，批間<15%，樣本線性回歸與預期濃度相關系數R值為0.92以上。嚴格按照說明書對所有樣本同一批次進行檢測。

1.2.3 冠狀動脈造影 按美國心臟病學學會/美國心臟學會（ACC/AHA）的冠狀動脈造影指南，采用飛利浦公司的Integris CV-DSA。根據冠狀動脈造影結果對冠脈病變程度進行分析，同時采用Gensini積分將患者分為對照組（0分）、1～30分組、31～90分組及>90分組。

1.3 統計學分析

采用SPSS16.0統計學軟件進行分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清Obestatin水平的比較

冠狀動脈粥樣硬化組較對照組Obestatin水平顯著升高（P < 0.01），見表1。

表1 兩組血清Obestatin水平的比較（x±s，ng/L）

2.2 不同Gensini積分的冠狀動脈粥樣硬化組患者的Obestatin水平比較

冠狀動脈粥樣硬化組中三組間差異無統計學意義（P > 0.05），表明Obestatin水平與CHD患者病變程度無顯著性關聯。見表2。

表2 不同Gensini積分的冠狀動脈粥樣硬化組患者的Obestatin

水平比較（x±s，ng/L）

3 討論

2005年11月，Zhang等[1]研究證實Preproghrelin不僅可產生Ghrelin，另外還可產生一種多肽，命名為Obestatin，并且在大鼠胃組織中提取到該種激素。Obestatin由23個氨基酸組成，C末端的甘氨酸殘基帶有酰基化修飾基團，小鼠、大鼠和靈長類及人類的Obestatin氨基酸序列一致。Obestatin是與Ghrelin來自同一基因的多肽，由前Ghrelin原（Preproghrelin）經過不同剪切方式形成，是孤兒受體G蛋白偶聯受體39的內源性配體。

大多數研究顯示Ghrelin是一種心臟保護因子[2-25]，如①控制冠狀動脈粥樣硬化的炎性反應；②防止血管內皮細胞功能失調，減緩內皮細胞凋亡；③擴張冠狀動脈，加速心肌供血；④保護缺血及缺血再灌注引起的心肌損傷；⑤對抗有害物質對心肌的損傷，刺激心肌細胞增殖以及抑制心肌細胞的凋亡；⑥防止血管及血管平滑肌細胞的鈣化等。Zhang等[1]研究發現，在對機體食欲和體質量的調節中，Obestatin與Ghrelin的功能完全相反。因此如果在心血管系統中Obestatin與Ghrelin具有相反的生物學作用[1，26-29]，那么CHD患者中Obestatin水平升高是一種危險因素。本研究提示，冠狀動脈粥樣硬化組Gensini積分各組間差異均無統計學意義，表明患者Obestatin水平升高可能與冠狀動脈狹窄程度和病變部位關系不大。由于本研究標本量較少及其橫斷面設計，故Obestatin與CHD確切關系還有待大標本量前瞻性研究。

總之，CHD患者外周血空腹Obestatin水平明顯升高，并與冠心病的某些危險因素相關，故推測Obestatin可能是CHD的一個危險因子。但考慮到本研究的一些局限性，相關實驗結果有待進一步論證。

[參考文獻]

[1] Zhang JV，Ren PG，Avsian-Kretchmer O，et al. Obestatin，a peptide encoded by the ghrelin gene， opposes ghrelins effects on food intake[J]. Science，2005，310（5750）：996-999.

[2] Li WG，Gavrila D，Liu X，et al. Ghrelin inhibits proinflammatory responses and nuelear factor-kappaB activation in human endothelial cells[J]. Circulation，2004，109（18）：2221-2226.

[3] Shimizu Y，Nagaya N，Teranishi Y，et al. Ghrelin improves endothelial dysfunction through growth hormone-independent mechanisms in rats[J]. Biochem Biophys Res Commun，2003，310（3）：830-835.

[4] Tesauro M，Schinzari F，Iantorno M，et al. Ghrelin improves endothelial function in patients with metabolic syndrome[J]. Circulation，2005，112（19）：2986-2992.

[5] Barazzoni R，Bosutti A，Stebel M，et al. Ghrelin regulates mitochondrial-lipid metabolism gene expression and tissue fat distribution in liver and skeletal muscle[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab，2005，288（1）：228-235.

[6] Purnell JQ，Weigle DS，Breen P，et al. Ghrelin levels correlate with insulin levels，insulin resistance，and high-density lipoprotein cholesterol， but not with gender， menopausal status， or cortisol levels in humans[J]. J Clin Endocrinol Metab，2003，88（12）：5747-5752.

[7] Langenberg C，Bergstrom J，Laughlin GA，et al. Ghrelin and the metabolic syndrome in older adults[J]. J Clin Endocrinol Metab，2005，90（12）：6448-6453.

[8] Benso A，Broglio F，Marafetti L，et al. Ghrelin and synthetic growth hormone Secretagogues are cardioactive molecules with identities and differences[J]. Semin Vasc Med，2004，4（2）：107-114.

[9] Sharma V，McNeill JH. The emerging roles of leptin and ghrelin in cardiovascular and pathophysiology[J]. Curr Vase Pharmacol，2005，3（2）：169-180.

[10] Isgaard J，Johansson I. Ghrelin and GHS on cardiovascular applications/functions[J]. J Endocrinol Invest，2005， 28（9）：838-842.

[11] Garcia EA，Korbonits M. Ghrelin and cardiovascular health[J]. Curr Opin Pharmacol，2006，6（2）：142-147.

[12] Wiley KE，Davenport AP. Comparison of vasodilators in human internal mammary artery： ghrelin is a potent physiological antagonist of endothelin-1[J]. Br J Pharmacol，2002，136（8）：1146-1152.

[13] Kleinz MJ，Maguire JJ，Skepper JN， et al. Functional and immunocytochemical evidence for a role of ghrelin and des-octanoyl ghrelin in the regulation of vascular tone in man[J]. Cardiovasc Res，2006，69（1）：227-235.

[14] Frascarelli S，Ghelardoni S，Ronca-Testoni S，et al. Effect of ghrelin and synthetic growth hormone secretagogues in normal and ischemic rat heart[J]. Basic Res Cardiol，2003，98（6）：401-405.

[15] Chang L，Ren Y，Liu X，et al. Protective effects of ghrelin on ischemia/reperfusion injury in the isolated rat heart[J]. J Cardiovasc Pharmacol，2004，43（2）：165-170.

[16] Baldanzi G，Filigheddu N，Cutrupi S， et al. Ghrelin and des-acyl ghrelin inhibit cell death in cardiomyocytes and endothelial cells through ERK1/2 and PI3-kinase/AKT[J]. J Cell Biol，2002，159（6）：1029-1037.

[17] Pettersson I，Muccioli G，Granata R，et al. Natural （ghrelin） and synthetic （hexarelin） GH secretagogues stimulate H9c2 cardiomyocyte cell proliferation[J]. J Endocrinol，2002，175（1）：201-209.

[18] Chang L，Zhao J，Li GZ，et al. Ghrelin protects myocardium from isoproterenol induced injury in rats[J]. Acta Pharmacol Sin，2004，25（9）：1131-1137.

[19] Li L，Zhang LK，Pang YZ，et al. Cardioprotective effects of ghrelin and des-octanoyl ghrelin on myocardial injury induced by isoproterenol in rats[J]. Acta Pharmacol Sin，2006，27（5）：527-535.

[20] Kola B，Hubina E，Tucci SA，et al. Cannabinoids and ghrelin have both central and peripheral metabolic and cardiac effects via AMP-activated protein kinase[J]. J Biol Chem，2005，280（26）：25196-25201.

[21] Li GZ，Jiang W，Zhao J， et al. Ghrelin blunted vascular calcification in vivo and in vitro in rats[J]. Regul Pept，2005，129（1-3）：167-176.

[22] Nagaya N，Kangawa K. Ghrelin，a novel growth hormone-releasing peptide， in the treatment of chronic heart failure[J]. Regul Pept，2003，114（2-3）：71-77.

[23] Nagaya N，Kangawa K. Therapeutic potential of ghrelin in the treatment of heart failure[J]. Drugs，2006，66（4）：439-448.

[24] Nagaya N，Uematsu M，Kojima M，et al. Chronic administration of ghrelin improves left ventricular dysfunction and attenuates development of cardiac cachexia in rats with heart failure[J]. Circulation，2001，104（12）：1430-1435.

[25] Nagaya N，Moriya J，Yasumura Y，et al. Effects of ghrelin administration on left ventricular function，exercise capacity，and muscle wasting in patients with chronic heart failure[J]. Circulation，2004，110（24）：3674-3679.

[26] Szentirmai E，Krueger JM. Obestatin alters sleep in rats[J]. Neurosci Lett，2006，404（1-2）：222-226.

[27] Zizzari P，Longchamps R，Epelbaum J，et al. Obestatin partially affects ghrelin stimulation of food intake and growth hormone secretion in rodents[J]. Endocrinology，2007，148（4）：1648-1653.

[28] Lagaud GJ， Young A， Acena A，et al. Obestatin reduces food intake and suppresses body weight gain in rodents[J]. Biochem Biophys Res Commun，2007，357（1）：264-269.

[29] Green BD， Irwin N， Flatt PR. Direct and indirect effects of Obestatin peptides on food intake and the regulation of glucose homeostasis and insulin secretion in mice[J]. Peptides，2007，28（5）：981-987.

（收稿日期：2013-09-17）