我國琥珀酸亞鐵片與硫酸亞鐵片治療缺鐵性貧血療效的有效性Meta分析

陳李平 楊雅清 黃潤青 李勁 王麗 李璠

摘要：目的? 評價硫酸亞鐵片與琥珀酸亞鐵片治療缺鐵性貧血的臨床有效性。方法? 利用計算機對文獻進行檢索，所用數據庫包括中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫（Wan Fang Data）和維普數據庫（VIP），英文數據庫Pubmed和Embase。納入硫酸亞鐵片與琥珀酸亞鐵片治療缺鐵性貧血的隨機對照試驗文獻，數據由兩名評價員進行分別獨立提取納入文獻，并對文獻質量進行評價，使用RevMan5.0軟件對納入文獻進行統計分析，評價二者臨床有效性。結果? 納入研究有15篇文獻，文章無明顯發表偏倚;從隨即對照文獻的質量評價結果可知，Meta分析穩定、可靠;琥珀酸亞鐵組的有效率高于硫酸亞鐵組（RR：1.22，95% CI：1.13～1.32：P<0.00001）。結論? 綜合分析兩種藥物治療缺鐵性貧血的臨床有效性，表明琥珀酸亞鐵片在治療缺鐵性貧血方面較硫酸亞鐵片更有效;但在未來研究中應克服相應的方法學缺陷。

關鍵詞：缺鐵性貧血;硫酸亞鐵片;琥珀酸亞鐵片;有效性;Meta分析

中圖分類號：R714.254? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.08.027

文章編號：1006-1959（2019）08-0092-05

Abstract：Objective? To evaluate the clinical efficacy of ferrous sulfate tablets and ferrous succinate tablets in the treatment of iron deficiency anemia. Methods? The literature was searched by computer. The databases used included China Journal Full-text Database （CNKI）， Wanfang Data and VIP Database （VIP）， and English databases Pubmed and Embase. A randomized controlled trial of ferrous sulfate tablets and ferrous succinate tablets for the treatment of iron deficiency anemia was performed. The data were independently extracted by two reviewers and included in the literature. The quality of the literature was evaluated and included in the literature using RevMan 5.0 software. Statistical analysis was performed to evaluate the clinical effectiveness of the two. Results? There were 15 articles in the study， and there was no significant publication bias. The results of the quality evaluation of the randomized controlled literature showed that the meta-analysis was stable and reliable; the ferrous succinate group was more efficient than the ferrous sulfate group （RR： 1.22， 95）. % CI： 1.13 to 1.32： P<0.00001）. Conclusion? The clinical efficacy of two drugs in the treatment of iron deficiency anemia is comprehensively analyzed， indicating that ferrous succinate tablets are more effective in treating iron deficiency anemia than ferrous sulfate tablets; however， the corresponding methodological defects should be overcome in future research.

Key words：Iron deficiency anemia;Ferrous sulfate tablets;Ferrous succinate tablets; Effectiveness;Meta-analysis

缺鐵性貧血（iron-deficiency anemia，IDA）是一種常見營養缺血性疾病，主要發病人群有妊娠期婦女、兒童、老人等。人體生成紅細胞時需要鐵元素[1]，而患者體內鐵元素缺乏、難以滿足體內正常鐵代謝需求，最終影響體內紅細胞血紅蛋白合成[2]。目前常用于抗缺鐵性貧血的方法主要有食品強化、口服補鐵與注射補鐵等方式[3]，臨床上治療缺鐵性貧血的藥物品種有很多，但存在治療效果不佳、不良反應多且同品種藥物質量差異較大。從患者角度出發，考慮價格便宜、方便服用、易吸收等特點，臨床上多采用口服補鐵的方式，其中較常使用的是硫酸亞鐵片、琥珀酸亞鐵片等簡單亞鐵鹽形式的口服補鐵劑[4]。2016年，國家食品藥品監督管理總局發布關于落實《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》有關事項的公告（2016年第106號），要求仿制藥企業于2018年底前完成仿制藥一致性評價，其中包括硫酸亞鐵片、與琥珀酸亞鐵片兩種治療缺鐵性貧血常用藥物。目前，學者研究多為二者的臨床應用對比，包括有效性及安全性，本文對兩種藥物在我國歷年治療缺鐵性貧血臨床應用研究進行分析，旨在為臨床醫生對于缺鐵性貧血用藥提供參考。

1資料與方法

1.1診斷標準? 通過查閱國內外關于缺鐵性貧血的相關文獻， IDA是多種原因導致機體鐵攝入不足、吸收障礙或消耗過多引起紅細胞生成不足而導致的貧血癥狀。抗缺鐵性貧血藥物較多，我國于2016年啟動仿制藥一致性評價工程，其中仿制藥一致性評價品種目錄中抗缺鐵性貧血藥物包括硫酸亞鐵片、琥珀酸亞鐵，并且這兩種藥物都被我國基本藥物目錄（2018版）收錄。

1.2檢索策略? 利用計算機檢索在5個電子數據庫進行系統的文獻檢索，檢索數據庫包括中文數據庫中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫（Wan Fang Data）和維普數據庫（VIP），英文數據庫Pubmed和Embase。中文檢索主題詞包括“缺鐵性貧血”“硫酸亞鐵片”“琥珀酸亞鐵片”;英文檢索主題詞包括“Iron deficiency anemia”“ferrous sulfate tablets”“serrous succinate tablets”。鑒于初步檢索結果中有關兩種治療缺鐵性貧血藥物的文獻最早從1991年開始，之前的文獻少見或未收載入電子數據庫，因此，本研究將文獻檢索時限確定為1991年1月1日～2018年8月31日。為防止文獻遺漏，同時查閱納入文獻的參考文獻。

1.3納入標準與排除標準

1.3.1納入標準? ①納入文獻為研究型中文期刊論文并且能夠獲取全文;②主題涉及硫酸亞鐵片、琥珀酸亞鐵片在治療缺鐵性貧血方面的臨床對比研究、有效性研究現狀等;③治療組干預措施為琥珀酸亞鐵片，對照組為服用硫酸亞鐵片;③有治療組和對照組的觀察例數，無效、有效、顯效、治愈例數等數據;④對重復發表報告文獻只選擇發表日期最近的1篇;⑤文獻研究包括RCT及CCT。

1.3.2排除標準? ①會議通知、期刊目錄、投稿須知、欄目介紹、會議發言、消息文摘等非研究性文獻;②與兩種治療缺鐵性貧血藥物在治療缺鐵性貧血方面研究無關的文獻以及重復發表的文獻。

1.4文獻篩選與資料提取? 根據納入與排除標準篩選文獻，采用預先設計的資料提取表提取文獻。由兩名評價員對計算機檢索文獻獨立選擇并提取資料，通過閱讀文獻題目和摘要，按照納入與排除標準進行選擇。提取內容包括：研究類型、發表年份、期刊來源、作者單位、研究內容、文章核心結果等。提取資料包括第一作者、出版年份、樣本量、研究設計類型等內容。

1.5文獻提取及質量評估? 根據Cochrane系統評價手冊的質量評價方法，采用統一的質量評價表對納入研究的方法學進行質量評價，不一致處通過討論或咨詢第三方，最終達成一致。Cochrane風險偏倚采用“低偏倚風險”“偏倚風險未知”和“高偏倚風險”對每條指標進行判定。

1.6統計學方法? 采用RevMen5.0軟件進行分析，用Meta分析森林圖顯示結果。用危險度RR值作為合并統計量，計算其95%可信區間CI，當結果存在異質性時（P<0.05），用隨機效應模型分析，反之用固定效應模型分析。

2結果

2.1文獻檢索結果? 初次檢索得到168篇文獻（其中2篇未能獲取全文），經逐層篩選后最終提取15篇符合條件的文獻納入分析，文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2納入文獻基本特征及質量評價? 納入研究的文獻基本特征見表1，各項研究的質量評價見圖2。15項研究中除3項為CCT外，其余研究均為RCT，所有研究均未使用盲法。剔除高、低質量研究以及權重大、小研究的敏感性分析結果顯示，該Meta分析結果穩定、可靠。

2.3臨床有效性結果與分析? 以有效率為評判指標，對硫酸亞鐵片及琥珀酸亞鐵片治療缺鐵性貧血的臨床有效性進行Meta分析。11項研究比較了琥珀酸亞鐵組與硫酸亞鐵組的有效率，各研究間有統計學異質性，采用隨機效應模型進行分析，Meta分析結果顯示：琥珀酸亞鐵組的有效率高于硫酸亞鐵組，差異具有統計學意義（RR：1.23，95% CI：1.10～1.38，P<0.00001），見圖3。

2.4文章潛在發表偏倚? 由于納入的文獻數量較少，使用漏斗圖進行完全緩解率的發表偏倚分析，結果顯示：漏斗圖基本堆成，無明顯發表偏倚，見圖4。

3討論

貧血是一種常見營養缺失癥，多發生于孕婦及哺乳期婦女、兒童、老人，發病原因有鐵缺乏、慢性病性貧血、維生素B12和葉酸缺乏、藥物影響等，其中鐵缺乏是第2大發病原因。世界衛生組織資料顯示全球范圍約20億人患有貧血，其中約50%是缺鐵性貧血[16]。根據世界銀行統計，目前全球普遍存在的維生素A缺乏、碘缺乏以及鐵缺乏和貧血導致發展中國家每年損失3%～5%的GDP，這還不包括間接經濟損失及患者、家庭和社會為此所付出的其他代價。婦女妊娠期約占90%以上貧血是缺鐵性貧血，且通過飲食不能滿足需求，若不及時給予鐵劑補充，容易因鐵儲存不足發生貧血或妊娠高血壓綜合征;孕期嬰兒可導致發育遲緩、早產、畸形甚至死亡。兒童缺鐵性貧血的臨床表現為疲乏、煩躁、生長發育緩慢、認知及學習能力較差，嚴重時服用藥物也難以治療。

口服補鐵劑方便，但療效較差、胃腸道反應重，患者依從性差，且鐵元素的吸收易受胃腸道因素的影響。補鐵治療的口服鐵劑種類多，其中療效好、使用方便、價格低廉的硫酸亞鐵片為首選，但硫酸亞鐵片胃腸道反應發生率高，部分患者因難以接受副作用而不能堅持服藥，導致病情不愈。治療妊娠合并缺鐵性貧血和小兒缺鐵性貧血方面，琥珀酸亞鐵片較硫酸亞鐵片在血紅蛋白、血清鐵蛋白、紅細胞計數水平都高于硫酸亞鐵片，不良反應發生率低于硫酸亞鐵片，患者用藥安全可靠性良好[17]。

12篇文獻的Meta分析進一步證實，琥珀酸亞鐵片在治療缺鐵性貧血的療效上優于硫酸亞鐵片，是治療缺鐵性貧血更為有效的藥物。由于本研究所納入的文獻數量較少、全部為中文文獻，且部分文獻質量不是很高。因此，后續研究將會收集更多相關、高質量的隨機對照發表文獻，并嚴格遵循臨床流行病學和循證醫學的原理與方法，使研究結果更接近臨床實際，有助于提高結論的可信度。

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收稿日期：2018-11-13;修回日期：2019-1-19

編輯/肖婷婷

基金項目：國家社會科學基金項目（編號：14BGL144）

作者簡介：陳李平（1993.5-），男，山西臨汾人，碩士研究生，主要從事生產工藝及質量控制技術研究

通訊作者：李璠（1974.6-），女，云南昆明人，博士，副教授，碩士生導師，副院長，主要從事藥物政策與藥品安全管理、藥品上市后評價方面的研究